在一项I/II期开放标签RMC-6236-001研究中，达拉索西布（一种口服RAS(ON)多选择性抑制剂，靶向三磷酸鸟苷结合的突变型和野生型RAS）治疗与三分之一的患者发生≥3级治疗相关不良事件相关，并在既往经治的RAS突变胰腺导管腺癌患者中产生了客观缓解和疾病控制。
尽管临床前数据提示对RAS G12突变具有最强的活性，但目前临床数据集太小，无法确定变异特异性差异。
作者在背景中写道，大多数PDAC患者在诊断时即表现为晚期疾病。对于转移性疾病患者，中位总生存期不到一年，仅3%的患者在5年后存活。除了一小部分适合靶向治疗的患者外，转移性PDAC的标准治疗依赖于基于5-氟尿嘧啶或吉西他滨的化疗。二线化疗选择的获益有限，客观缓解率低于10%，中位OS为5-7个月。
RAS突变在PDAC中的普遍性与治疗挑战
超过90%的PDAC中存在KRAS、HRAS和NRAS的致癌突变，其中大多数突变（>80%）是KRAS密码子12的替换。共价KRAS G12C(OFF)抑制剂的开发证明了直接靶向RAS是可行的。然而，KRAS G12C突变在PDAC中罕见（频率为1-2%），这限制了这些药物在该疾病中的临床效用。
此外，由于PDAC中的大多数RAS突变通过GTP结合(ON)状态驱动组成型信号传导，RAS(OFF)抑制剂对活化RAS的抑制往往不完全。这些抑制剂的疗效进一步受到耐药性的限制，包括继发性RAS突变的发展。因此，需要能够靶向活性GTP结合RAS并应对多种RAS变异体的疗法。
临床前研究已显示达拉索西布在多种RAS突变癌症中具有深度和持久的疗效，这在具有密码子12突变的肿瘤中最为显著。这些发现包括在胰腺癌模型中的显著消退。
研究设计与患者人群
在早期对该研究（涉及携带RAS突变的晚期实体瘤患者）的分析中，≥3级TRAE发生在111例患者中的16例（14.4%），并观察到了初步的抗肿瘤活性。在最新发表于《新英格兰医学杂志》的文章中，研究团队报告了RMC-6236-001研究的结果，在该研究中，他们评估了达拉索西布在既往经治的晚期RAS突变PDAC患者中的安全性、剂量优化水平和抗肿瘤活性。
患者接受10至400mg的达拉索西布每日一次口服；300mg被选为III期剂量。主要终点是安全性。药代动力学和抗肿瘤活性是次要终点。最新报告重点关注168例既往经治的RAS突变PDAC研究患者。
安全性结果：≥3级TRAE发生率为30%
在168名接受达拉索西布剂量≤300mg的PDAC患者中，任何级别的TRAE报告率为96%；≥3级事件报告率为30%。发生在至少10%患者中的TRAE包括皮疹、腹泻、恶心、口腔炎或粘膜炎、呕吐和疲劳。
大多数TRAE为1级或2级，是靶向副作用（如皮疹和腹泻），对常规临床干预有反应。这些事件导致近一半接受300mg达拉索西布的患者进行了剂量调整，但大多数患者能够以相同或减少的剂量恢复治疗，从而保持总体剂量强度。没有患者因此类事件停止治疗。建议在未来试验中进行预防以限制3级不良事件（如皮疹）。
疗效结果：RASG12突变患者ORR达35%
在26例接受二线达拉索西布300mg治疗的RAS G12突变患者亚组中，客观缓解率为35%（95%置信区间17-56）。中位缓解持续时间为8.2个月（95%CI3.8至不可评估），中位无进展生存期为8.5个月，中位总生存期为13.1个月。
在38例携带RAS G12、G13或Q61突变的患者中，29%（95%CI15-46）达到客观缓解。中位DoR为8.2个月（95%CI3.8-8.8），中位PFS为8.1个月，中位OS为15.6个月。
虽然不能直接比较，但本研究的结果表明，在具有不同RAS突变的PDAC中，PFS和OS估计值超过了历史上二线化疗的报告值。通过抑制所有三种RAS亚型，以及活性GTP结合状态下的所有关键RAS突变和野生型RAS，与仅靶向非活性GDP结合状态的KRAS G12C抑制剂的等位基因特异性活性相比，达拉索西布提供了全面的RAS抑制。
研究局限性与未来方向
作者评论说，由于这是一项I/II期研究，应谨慎解读结果。小亚组样本量限制了对抗肿瘤活性估计值以及基于等位基因或共突变状态解释的精确性。单组设计排除了与标准治疗方案的确切比较。
尽管如此，持续的临床活性证据、快速且持久的缓解以及主要为低级别不良事件的特征，支持在涉及晚期PDAC患者的随机试验中进一步评估达拉索西布。这些结果支持正在进行的RASolute302研究，这是一项比较达拉索西布与化疗用于转移性PDAC二线治疗的全球随机III期研究。
伴随社论：克服耐药性的必要性
在随附的社论中，美国北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的ChanningJ.Der和Jen JenYeh博士写道，大多数患者因疾病进展而停止治疗，这突显了了解原发性和适应性耐药机制的必要性。
在接受达拉索西布治疗的患者中，临床前模型和肿瘤来源的无细胞DNA中已报道通过基因组改变重新激活RAS通路信号；联合策略正在评估中。识别反应的预测性生物标志物并合理设计联合策略以克服达拉索西布的耐药机制，对于改善这种单药小分子抑制剂在PDAC中前所未有的反应至关重要。
