索格列净(Sotagliflozin)的用法用量与注意事项

索格列净由美国LexiconPharmaceuticals研发，是一款钠‑葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，主要用于降低心力衰竭、2型糖尿病合并慢性肾病及心血管高危成人患者的心血管死亡、心衰住院及急诊就诊风险。

索格列净适应症

索格列净适用于降低以下成人患者发生心血管死亡、心力衰竭住院、心力衰竭急诊就诊的风险：

心力衰竭患者。

2型糖尿病、慢性肾脏病及存在其他心血管危险因素的患者。

索格列净用法用量

1、用药前评估

开始服用索格列净前，需评估体液容量状态，必要时纠正体液耗竭。用药前需评估肾功能，并根据临床需要定期复查。对于失代偿性心力衰竭患者，在血流动力学稳定后即可启动给药，包括住院期间、门诊紧急治疗期间或出院后立即用药。

2、推荐剂量

索格列净推荐起始剂量：200mg，每日口服1次，每日第一餐前1小时内服用。至少用药2周后，根据耐受情况上调至400mg，每日口服1次。必要时下调回200mg。整片吞服，禁止掰开、碾碎或咀嚼。若漏服超过6小时，次日按常规时间服用下一剂即可。

3、手术前临时停药

大型手术或需长时间禁食的操作前，若条件允许，至少提前3天停用索格列净。待患者临床状态稳定、恢复经口进食后再重启用药。

索格列净不良反应

最常见不良反应（发生率≥5%）：尿路感染、体液耗竭、腹泻、低血糖。

索格列净禁忌症

既往对索格列净发生严重过敏反应的患者禁用本品。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

索格列净注意事项

1、1型糖尿病患者的糖尿病酮症酸中毒及其他酮症酸中毒

1型糖尿病患者使用索格列净，会显著升高糖尿病酮症酸中毒风险，该病症可危及生命，风险高于基线水平。在1型糖尿病患者安慰剂对照试验中，使用钠‑葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的患者酮症酸中毒风险显著高于安慰剂组。且索格列净剂量越高，风险可能越大。本品不用于血糖控制。

2型糖尿病、胰腺疾病（如胰腺炎病史、胰腺手术史）同样为酮症酸中毒危险因素。上市后已有2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂发生致死性酮症酸中毒的报告。

诱发糖尿病酮症酸中毒及其他酮症酸中毒的因素包括：急性发热性疾病、热量摄入减少、生酮饮食、手术、胰岛素减量、体液耗竭、酗酒。

症状与脱水、重度代谢性酸中毒相符，表现为恶心、呕吐、腹痛、全身不适、呼吸困难。发病时血糖水平可能低于糖尿病酮症酸中毒常见水平（如＜250mg/dL）。酮症酸中毒及糖尿持续时间可能长于常规预期。停用索格列净后尿糖排泄可持续3天。但上市后报告显示，停用SGLT2抑制剂后，部分患者酮症酸中毒、糖尿持续超过6天，最长可达2周。

1型糖尿病患者建议监测酮体。其他存在酮症酸中毒风险的患者，根据临床情况按需监测。患者出现重度代谢性酸中毒相关症状时，无论血糖高低均需排查酮症酸中毒。若怀疑酮症酸中毒，立即停用索格列净，快速评估，确诊后及时治疗。待酮症酸中毒缓解后，方可重启用药。

对于可能诱发酮症酸中毒的临时临床状况，条件允许时暂停用药。患者临床稳定、恢复经口进食后再重启。需告知所有患者酮症酸中毒的症状，出现症状时立即停药并就医。

2、体液耗竭

索格列净可引起血管内体液耗竭，有时表现为症状性低血压或血肌酐急性一过性升高。上市后已有2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂发生急性肾损伤的报告，部分患者需住院及透析。肾功能受损（估算肾小球滤过率eGFR＜60mL/min/1.73m²）、老年患者、使用袢利尿剂的患者，体液耗竭及低血压风险升高。存在上述情况的患者用药前，需评估体液容量及肾功能。用药后监测低血压体征、肾功能变化。

3、尿脓毒症与肾盂肾炎

使用包括索格列净在内的SGLT2抑制剂，会升高尿路感染风险。已有严重尿路感染报告，包括需住院治疗的尿脓毒症、肾盂肾炎。需评估患者尿路感染症状，必要时及时治疗。

4、与胰岛素、促泌剂联用引发低血糖

胰岛素及胰岛素促泌剂本身可导致低血糖。索格列净与上述药物联用时，会增加低血糖风险。因此联用时，需降低胰岛素或促泌剂剂量，以减少低血糖发生。

5、会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

上市后监测发现，糖尿病患者使用SGLT2抑制剂后，可发生会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）。该病罕见但危重，为致死性坏死性感染，需紧急外科干预，男女均可发病，严重者需多次手术甚至死亡。

使用索格列净的患者，若生殖器/会阴区域出现疼痛、压痛、红斑、肿胀，伴发热或全身不适，需排查坏死性筋膜炎。疑似时立即使用广谱抗生素，必要时外科清创。停用索格列净，严密监测血糖，并更换合适的心力衰竭替代治疗方案。

6、生殖器真菌感染

索格列净会升高生殖器真菌感染风险，有既往感染史的患者更易发病，需监测并对症治疗。

7、尿糖检测结果呈阳性

不建议采用尿糖试纸监测血糖。SGLT2抑制会增加尿糖排泄，导致尿糖检测呈阳性，应更换其他血糖监测方式。

8、干扰1,5‑脱水葡萄糖醇（1,5‑AG）检测

不建议采用1,5‑AG检测监测血糖。服用SGLT2抑制剂的患者，1,5‑AG检测结果无法真实反映血糖水平，应更换其他血糖监测方式。

索格列净特殊人群用药

1、妊娠

基于动物试验显示的肾脏毒性，不建议在妊娠中晚期使用索格列净。

目前尚无充足妊娠期用药数据，无法评估本品导致重大出生缺陷、流产或其他母体及胎儿不良结局的相关风险。妊娠期未控制的心力衰竭会给母体及胎儿带来风险。

大鼠试验显示，在对应人类妊娠中晚期肾脏发育阶段给药，索格列净可引发肾脏病变。当暴露量约为人体最大推荐剂量（MRHD，400mg每日一次）的5倍时，会出现肾脏重量增加、肾盂及肾小管扩张，部分病变可逆转。

2、哺乳期

目前尚无本品是否存在于人乳、对母乳喂养婴儿的影响及对泌乳影响的相关数据。索格列净可分泌至大鼠乳汁中，通常动物乳汁中存在的药物，大概率也会进入人乳。人类肾脏在宫内及出生后前2年持续发育，此阶段若经乳汁暴露药物，可能损伤婴幼儿肾脏。

由于可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，建议哺乳期女性用药期间停止母乳喂养。

3、儿童用药

本品在18岁以下儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

4、老年用药

无需根据年龄调整索格列净剂量。

老年患者与年轻患者相比，整体疗效无明显差异，现有临床经验也未发现疗效差异，但不能排除部分老年患者耐受性更敏感。

老年患者发生体液耗竭相关不良反应（包括低血压）的风险更高。≥65岁用药患者，体液耗竭不良反应发生率更高。

5、肾功能损伤

SCORED研究纳入5292例慢性肾脏病患者（估算肾小球滤过率eGFR25～60mL/min/1.73m²）。SOLOIST研究纳入426例心力衰竭合并eGFR＜60mL/min/1.73m²患者。各eGFR亚组安全性特征与总体人群一致。eGFR＜30mL/min/1.73m²患者，低血压、头晕等体液相关不良事件发生率高于整体人群。

本品疗效与安全性研究未纳入eGFR＜25mL/min/1.73m²或透析患者。研究中若患者eGFR降至＜15mL/min/1.73m²或开始长期透析，则停药。

6、肝功能损伤

肝功能损伤人群药代动力学研究显示：轻度肝功能不全患者药物暴露量无升高。中度肝功能不全患者暴露量约为肝功能正常者的3倍，重度肝功能不全患者约为6倍。

轻度肝功能不全患者无需调整剂量。

本品在中、重度肝功能不全患者中的安全性与有效性尚未确立，不建议中、重度肝功能不全患者使用本品。

索格列净药物相互作用

1、地高辛

与400mg剂量的索格列净联用时，地高辛的体内暴露量会升高。联用索格列净与地高辛的患者应进行适当监测。

2、尿苷‑5'‑二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂

索格列净主要代谢途径为经UGT1A9葡萄糖醛酸化生成3‑O‑葡萄糖醛酸苷。UGT诱导剂利福平与单剂400mg索格列净联用时，会降低索格列净的体内暴露量，进而可能减弱药效。

3、锂剂

钠‑葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与锂剂联用时，可能降低血清锂浓度。在开始使用索格列净及调整剂量期间，应更频繁监测血清锂浓度。

索格列净药物过量

在索格列净临床研发期间，暂无索格列净症状性药物过量的确诊报告。

若发生本品药物过量，应联系毒物控制中心，并根据患者临床状况采取常规支持治疗。

尚未研究血液透析对索格列净的清除效果。

索格列净药代动力学

在每日200mg～400mg的治疗剂量范围内，索格列净的血浆峰浓度（Cmax）及药时曲线下面积（AUC）随剂量呈比例性升高。多次给药达稳态后，与首次给药相比，索格列净的峰浓度（Cmax）及0–24小时药时曲线下面积（AUC₀₋₂₄h）均升高约50%～100%，表现出药物蓄积。

吸收

单次口服400mg索格列净后，以0时至最后可检测浓度的药时曲线下面积（AUC₀‑last）计算，其绝对生物利用度约为25%（90%置信区间：16%～39%）。肠肝循环对药物整体暴露量的贡献约为50%。在200mg～2000mg单次给药剂量范围内，血浆达峰时间（Tmax）中位数为1.25～3小时。多次给药（400mg、800mg）后，达峰时间中位数为2.5～4小时。

食物影响

与空腹状态相比，高脂早餐同服索格列净片剂时，药物血浆峰浓度（Cmax）升高149%，0时至无穷大药时曲线下面积（AUC₀‑inf）升高50%。在健康受试者中，分别于早餐前即刻、早餐前30分钟、早餐前1小时服用400mg索格列净，多次给药后，各组在尿糖排泄、胰岛素水平及餐后血糖方面的作用效果一致。因此推荐索格列净于每日第一餐前1小时内服用。

分布

体外试验显示，索格列净及其主要人体代谢产物索格列净‑3‑O‑葡萄糖醛酸苷与人血浆蛋白结合率均较高（＞93%）。该结合率与药物浓度无关，且不受肾功能、肝功能水平影响。

单次给予400mg¹⁴C‑标记索格列净后，总放射性物质的血/血浆浓度比：峰浓度时为0.5，AUC₀‑last时为0.4。索格列净全血‑血浆浓度比为0.5～0.6。单次口服400mg¹⁴C‑索格列净后，索格列净平均表观分布容积为9000L。

代谢

健康受试者单次服用400mg¹⁴C‑索格列净后，药物被广泛代谢，主要生成索格列净‑3‑O‑葡萄糖醛酸苷，该代谢物占血浆总放射性的94.3%。

介导索格列净代谢的主要酶为UGT1A9，其次为CYP3A4。索格列净与UGT1A9共同孵育后，主要生成3‑O‑葡萄糖醛酸苷结合物。未检出酰基葡萄糖醛酸苷类代谢产物。

排泄

单次服用400mg¹⁴C‑索格列净后，57%的放射性物质经尿液排泄，37%经粪便排泄，提示肾脏为主要排泄途径。尿液中主要代谢物为索格列净‑3‑O‑葡萄糖醛酸苷，平均占给药放射性剂量的33%。粪便提取物中主要为原形¹⁴C‑索格列净，平均占总给药放射性剂量的23%。索格列净存在肠肝循环。

200mg、400mg剂量下，索格列净平均终末半衰期为21～35小时，索格列净‑3‑O‑葡萄糖醛酸苷为19～26小时。索格列净有效半衰期为5～10小时。每日一次给药，200mg及400mg剂量一般连续5天可达稳态。

健康志愿者服用200mg、400mg索格列净后，平均口服表观清除率（CL/F）为260～370L/小时。肾功能正常的2型糖尿病患者，经群体药代动力学模型预测的表观清除率中位数约为300L/小时。