美国食品药品监督管理局今日批准Kresladi（marnetegrageneautotemcel），这是首款用于治疗严重白细胞黏附缺陷症I型的基因疗法。Kresladi适用于因ITGB2双等位基因变异导致严重白细胞黏附缺陷症I型的儿科患者，且这些患者没有可用的HLA相合同胞供体进行异基因造血干细胞移植。
FDA高层观点：突破性治疗与监管灵活性
"今天的加速批准为严重白细胞黏附缺陷症I型儿科患者提供了一种突破性治疗方法——这是FDA批准的首款治疗该疾病的基因疗法，"FDA首席医学与科学官兼生物制品评价与研究中心主任VinayPrasad医学博士、公共卫生学硕士表示。"FDA在许可申请的生产与质量控制及临床审评过程中，持续酌情运用显著的监管灵活性。对于罕见疾病，FDA会考虑临床试验中的小规模患者群体以及所有可用的证据来源，在推进改变生命的疗法的同时，仍然满足其严谨的科学标准。"
严重LAD-I的挑战
严重LAD-I是一种罕见的遗传性免疫缺陷疾病，由ITGB2基因突变引起，该突变阻止白细胞有效对抗感染。严重LAD-I患者在生命的最初十年内会经历反复发作、危及生命的细菌和真菌感染，具有较高的发病率和死亡率。异基因造血干细胞移植在某些患者中被考虑，但伴随显著的发病率和死亡率，尤其是在没有HLA相合同胞供体的患者中。
治疗机制为自体干细胞基因修饰
Kresladi由患者自身的造血干细胞组成，这些干细胞经过基因修饰，引入功能性的ITGB2基因拷贝。在预处理后，通过单次静脉输注Kresladi，通过恢复白细胞（包括中性粒细胞）表面的CD18和CD11a表达，来解决严重LAD-I的根本病因。
临床试验证据：替代终点与疗效评估
Kresladi的安全性和有效性在一项开放标签、单臂、多中心研究中得以确立，该研究基于中性粒细胞CD18和CD11a细胞表面表达的增加（指示免疫活性改善的疾病特异性生物标志物），该效应在输注后第12个月观察到，并持续至第24个月。中性粒细胞CD18和CD11a细胞表面表达的增加反映了中性粒细胞表面两种标志物组成的蛋白复合物功能的改善，这被用作替代终点，合理可能预测LAD-I患者的临床获益，从而支持加速批准。Kresladi的临床获益将通过上市后要求，在严重LAD-I患者中进行确认。
安全性特征与不良反应
临床研究中发现的最常见副作用包括贫血、血小板和白细胞计数降低、口腔溃疡、上呼吸道感染、病毒感染、发热、发热性中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、皮肤感染、皮疹、血管装置相关感染以及肝酶升高。
监管认定与加速批准条件
该申请获得了孤儿药、罕见儿科疾病、再生医学先进疗法和快速通道资格认定。
