研究背景与设计

全球性、开放标签、II期多队列ILUSTRO研究的队列4B纳入了既往未经治疗、claudin18亚型2阳性、人表皮生长因子受体2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者，在一线治疗中接受zolbetuximab、mFOLFOX6与纳武利尤单抗的三联联合方案。主要终点中位无进展生存期显示出疗效，同时伴有较高的客观缓解率和疾病控制率。

CLDN18.2高表达患者的中位PFS长于中表达患者，且在可测量疾病患者中，其ORR也更高。这一模式在具有双重生物标志物（CLDN18.2高表达且PD-L1联合阳性评分≥1）的可测量疾病患者中也观察到。根据日本柏市国立癌症研究中心东院胃肠肿瘤科的KoheiShitara博士、美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院血液肿瘤科医学系的SamuelJ.Klempner博士及其同事的说法，这些结果为正在进行的全球随机III期LUCERNA研究的设计提供了依据。该研究团队于2026年3月16日在《自然·医学》上发表了ILUSTRO研究队列4B的结果。

作者在背景中写道，尽管CLDN18.2阳性率因评估标准、地理区域、年龄和其他参数而异，但大约35-45%的胃癌患者具有CLDN18.2阳性肿瘤。Zolbetuximab是一种首创的嵌合IgG1单克隆抗体，靶向CLDN18.2，并通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性介导CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌细胞的死亡。

基于分别确立的zolbetuximab联合化疗以及化疗联合免疫疗法的临床疗效，临床前和转化研究观察提示，靶向CLDN18.2与阻断PD1通路之间存在互补的生物学效应。在表达CLDN18.2的同基因小鼠模型中，zolbetuximab、化疗和PD1抑制剂的三联疗法比三种双联疗法中的任何一种都实现了更好的肿瘤控制。

结合一项I期研究和ILUSTROII期研究队列1及队列2数据的探索性分析，使用来自接受zolbetuximab治疗患者的有限治疗中组织样本，显示CD8阳性T细胞和CD163阳性巨噬细胞增加，这提示免疫微环境重塑；然而，尚未研究与临床疗效的相关性。综合来看，这些研究为评估zolbetuximab联合化疗及基于PD1的免疫疗法的三联治疗方案提供了支持。

疗效结果

II期多队列ILUSTRO研究探讨了zolbetuximab单药或联合化疗和/或免疫疗法在局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的疗效和安全性。队列1（三线或后线zolbetuximab单药）、队列2（一线zolbetuximab联合mFOLFOX6）和队列3（三线或后线zolbetuximab联合帕博利珠单抗）的结果此前已发表。

ILUSTRO研究团队在最新发表于《自然·医学》的文章中报告了队列4A（安全性导入期）和4B（扩展期）的结果，这些队列评估了一线zolbetuximab联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗在HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的疗效，这些患者的肿瘤具有高或中度的CLDN18.2阳性。

队列4的主要疗效终点是PFS，由研究者根据RECIST1.1版评估。在本次最终分析的数据截止日期（2025年9月2日），队列4A和4B共入组77名患者，其中85.5%患有CLDN18.2高表达肿瘤。队列4B的中位随访时间为11.5个月。

中位PFS为14.8个月（95%置信区间8.3-不可估计）。6个月和12个月时的PFS率分别为72.6%和59.1%。根据肿瘤CLDN18.2表达进行的事后分析显示，59名肿瘤CLDN18.2高表达患者的中位PFS为18.0个月（95%CI11.1-不可估计）。

尽管被归类为中表达的患者数量较少，但Kaplan-Meier里程碑分析显示，肿瘤CLDN18.2高表达患者的6个月和12个月PFS均长于中表达患者。在队列4B中，36名（63.2%）CLDN18.2高表达患者的PD-L1CPS≥1，中位PFS为23.6个月；21名CLDN18.2高表达且PD-L1CPS<1的患者中位PFS为12.1个月。

分析时总生存期数据尚不成熟；队列4B安全性分析集中的71名患者中有25名（35.2%）在数据截止时已死亡。中位随访时间为15.4个月时，队列4B所有患者的中位OS为18.0个月（95%CI13.6-不可估计），而肿瘤CLDN18.2高表达患者的中位OS为不可估计（95%CI13.7-不可估计）。

在对队列4B中58名基线有可测量疾病患者的事后分析中，ORR为62.1%（95%CI48.4-74.5），其中2例完全缓解（3.4%），34例部分缓解（58.6%），DCR为89.7%（95%CI78.8-96.1）。在47名有可测量疾病且肿瘤CLDN18.2高表达的患者中，ORR为68.1%（95%CI52.9-80.9）；在10名有可测量疾病且肿瘤CLDN18.2中表达的患者中，ORR为40.0%（95%CI12.2-73.8）。在有可测量疾病且肿瘤CLDN18.2高表达的患者中，31名PD-L1CPS≥1患者的ORR为74.2%（95%CI55.4-88.1），15名PD-L1CPS<1患者的ORR为60.0%（95%CI32.3-83.7）。

缓解总体持久；队列4B中可测量疾病患者的中位缓解持续时间为19.1个月（95%CI10.8-不可估计），而CLDN18.2高表达患者的中位缓解持续时间为不可估计（95%CI10.8-不可估计）。

安全性与研究意义

安全性及剂量限制性耐受性作为方案定义的安全性分析的一部分，在队列4A中进行了专门评估。几乎所有患者（98.7%）均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件，约三分之二的患者（66.2%）发生了3级或以上严重程度的事件。

最常报告的任意级别事件为恶心（80.5%）、食欲减退（72.7%）、中性粒细胞计数减少（45.5%）、外周感觉神经病变（45.5%）和呕吐（37.7%）。总体而言，高级别胃肠道事件不常见：研究期间3级或以上呕吐发生率为3.9%，未报告3级或以上恶心。此外，在9.1%的患者中观察到免疫相关事件（药物超敏反应、造影剂过敏和过敏反应）。

导致停用任何研究药物的TEAE发生在38名患者（49.4%）中，导致停用zolbetuximab的有4名患者（5.2%），导致停用纳武利尤单抗的有6名患者（7.8%）。导致停用任何研究药物最常见的TEAE是中性粒细胞计数减少和外周感觉神经病变（均发生于15名患者，19.5%）。在研究期间，5名患者（6.5%）共经历了6例导致死亡的TEAE。死亡原因为恶性新生物进展（2名患者，2.6%）、猝死、肺炎、吸入性肺炎和血管装置感染（各发生1例，1.3%）。

ILUSTRO研究队列4未报告的其他次要终点包括评估zolbetuxinib联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗的药代动力学和免疫原性、健康相关生活质量评估，以及由中心审评员评估的ORR和PFS测量。

作者评论道，尽管描述性设计且无对照组使得无法明确将获益归因于PD1阻断，但表达反应梯度和持续的疾病控制支持了临床前观察结果，即同时靶向CLDN18.2和PD1可能最佳地激发抗肿瘤免疫反应，尤其是在CPS≥1且肿瘤CLDN18.2高表达的患者中。目前正在进一步探索研究期间收集的血液和肿瘤样本中的生物标志物，以探寻其他反应预测因素并定义免疫学读数。

ILUSTRO研究队列4的结果为正在进行的全球随机III期LUCERNA研究的设计提供了依据，该研究正在评估zolbetuximab联合化疗及PD1抑制剂的三联疗法在HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的疗效，这些患者的肿瘤为CLDN18.2阳性且PD-L1CPS≥1。待LUCERNA研究取得阳性结果后，三联疗法可能为CLDN18.2阳性、PD-L1阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者提供一种合理的、生物标志物指导的一线治疗策略。