研究概述与背景

一项全球性、开放标签、随机、两部分设计的III期VIKTORIA-1研究达到了其主要终点，结果显示，对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、PIK3CA野生型的晚期乳腺癌（ABC）患者，这些患者既往在接受细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂和非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗期间或之后出现疾病进展，在氟维司群基础上加用一种高效的PI3K/AKT/mTOR通路多靶点抑制剂Gedatolisib（无论是否联合帕博西尼），与单独使用氟维司群相比，无进展生存期（PFS）获得了具有临床意义的显著改善。在所有预设的临床亚组中均观察到Gedatolisib联合治疗的获益。

总生存期（OS）的中期分析结果尚不成熟，但尽管使用了所有OS数据且未对交叉设计进行任何调整，仍显示出有利于研究组的数值趋势；随访正在进行中。安全性特征总体上与各单药已知特征一致，因不良事件导致的治疗终止率较低。该研究的主要分析结果由美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学弗雷德·哈钦森癌症中心的SaraA.Hurvitz教授及其同事于2026年3月9日在《临床肿瘤学杂志》上发表。

作者在背景中写道，对于大多数既往未接受过治疗的HR阳性、HER2阴性ABC患者，推荐使用内分泌药物联合CDK4/6抑制剂进行治疗。然而，大多数患者最终会出现耐药，而后续治疗的最佳顺序仍未明确。

PI3K/AKT/mTOR通路是一个复杂的、多组分的信号通路，驱动乳腺癌生长，并通过一种补偿机制（即在雌激素受体和/或cyclinD1-CDK4/6通路被抑制时激活）导致对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药。临床前数据表明，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以恢复对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的敏感性，这支持了对能够同时阻断所有三个相关且相互关联的通路（PI3K/AKT/mTOR、雌激素和cyclinD1-CDK4/6）的三药联合方案进行评估。

然而，完全阻断PI3K/AKT/mTOR通路的治疗尝试一直受到毒性的限制，导致开发的药物仅靶向该通路的单个组分，且疗效相对有限，仅限于经生物标志物选择的患者亚群。因此，开发一种其临床活性不依赖于PI3K/AKT/mTOR相关基因改变、且安全性可控的PI3K/AKT/mTOR抑制剂将是一项重要的治疗进展。

研究药物与试验设计

Gedatolisib是一种高效的多靶点抑制剂，可抑制所有I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2两个mTOR复合物，从而全面阻断PI3K/AKT/mTOR通路。在PI3K通路突变型和野生型乳腺癌细胞系中，Gedatolisib相较于阿培利司、卡帕塞替尼和依维莫司显示出更优越的临床前效力和细胞毒性。在未治和耐药的细胞系中，Gedatolisib联合氟维司群（加或不加帕博西尼）均表现出活性。

在针对HR阳性/HER2阴性ABC患者开展的一项Ib期研究中，Gedatolisib联合内分泌治疗和帕博西尼在PIK3CA突变型和PIK3CA野生型疾病中均显示出临床活性，且安全性可接受，未观察到药物间相互作用或与帕博西尼的重叠毒性。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗后、接受Gedatolisib（每周一次给药，连续3周[第1、8、15天]后休息1周）联合帕博西尼和氟维司群作为二线或三线治疗的PIK3CA突变型和PIK3CA野生型疾病患者，其中位PFS为12.9个月，中位OS为33.9个月。

III期VIKTORIA-1研究评估了基于Gedatolisib的疗法的疗效，比较了Gedatolisib、帕博西尼和氟维司群（Gedatolisib三联组）以及Gedatolisib联合氟维司群（Gedatolisib二联组）与氟维司群单药治疗在HR阳性、HER2阴性、PIK3CA野生型ABC患者中的效果。符合条件的患者为在CDK4/6抑制剂和AI治疗期间或之后出现疾病进展。主要目标是比较由盲态独立中心审查评估的Gedatolisib三联组对比氟维司群组以及Gedatolisib二联组对比氟维司群组的PFS。

主要疗效与安全性结果

共有392名患者按1:1:1的比例随机分配。中位研究随访时间为10.1个月。Gedatolisib三联组的中位PFS为9.3个月，氟维司群组为2.0个月（进展或死亡的风险比为0.24，95%置信区间[CI]0.17至0.35；p<0.001），Gedatolisib二联组的中位PFS为7.4个月（与氟维司群相比，风险比为0.33，95%CI0.24至0.48；p<0.001）。

报告的≥3级治疗相关不良事件（TRAE），在Gedatolisib三联组和Gedatolisib二联组中分别包括：中性粒细胞减少症（62.3%，0.8%）、口腔炎（19.2%，12.3%）、皮疹（4.6%，5.4%）、高血糖症（2.3%，2.3%）和腹泻（1.5%，0.8%）。因TRAE导致研究治疗终止的患者比例分别为2.3%（Gedatolisib三联组）和3.1%（Gedatolisib二联组）。

结论与意义

作者总结道，在氟维司群基础上加用Gedatolisib（无论是否联合帕博西尼）显著降低了HR阳性/HER2阴性、PIK3CA野生型ABC患者的疾病进展或死亡风险。他们写道，Gedatolisib三联组与氟维司群组之间观察到的差异幅度是当代针对该患者人群的III期试验中报告的最大值，这突显了在该情况下联合治疗的重要性，并且重要的是，验证了即使在PIK3CA野生型疾病中，PI3K/AKT/mTOR通路也是一个分子驱动因素。这些发现支持在更早的治疗线数中评估三联疗法。

作者评论说，尽管VIKTORIA-1研究中所有患者的PIK3CA状态均已确定，但用于评估ESR1突变的样本不足，而ESR1突变是在研究启动后才被确定为其他药物的预测性生物标志物。具体来说，PIK3CA状态是通过PCR确定的。虽然使用组织样本中剩余的核酸进行了探索性的ESR1下一代测序，但可用于评估的样本不足。此外，ESR1突变检测的首选样本类型是血浆，而本研究未收集专门的探索性血浆样本。

VIKTORIA-1研究的设计仅评估了与Gedatolisib联合使用的一种CDK4/6抑制剂——帕博西尼。先前的一项研究表明，对于既往接受过帕博西尼治疗的患者，再次使用帕博西尼疗效有限。然而，本研究结果表明，加用Gedatolisib恢复了对任何既往CDK4/6抑制剂治疗的敏感性。

此外，有几个患者亚组报告显示，Gedatolisib三联组的中位PFS优于Gedatolisib二联组，包括：围绝经期/绝经前患者（中位PFS分别为11.1个月对5.6个月）、既往治疗进展时间<6个月的患者（中位PFS分别为7.4个月对5.6个月）以及既往接受过帕博西尼治疗的患者（中位PFS分别为16.6个月对7.6个月）。虽然不能得出确切结论，但这些结果表明，在这些患者亚组的肿瘤中，CDK4/6通路可能更深入地参与其中，因此需要持续使用CDK4/6抑制剂进行治疗。将Gedatolisib加入氟维司群并联合阿贝西利或瑞波西利的临床影响和安全性尚待确定。

选择氟维司群单药治疗作为对照组是为了满足监管要求，其结果与近期在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中进行的其他六项随机研究的结果一致。尽管氟维司群在所有国家不再是二线治疗的标准方案，但Gedatolisib三联组9.3个月的中位PFS具有临床意义，且独立于对照组的疗效表现，是在针对HR阳性/HER2阴性ABC患者的III期研究中，报告的无需化疗的二线至三线治疗方案中最长的PFS之一。

研究2（针对PIK3CA突变型）的分析结果即将公布，将进一步明确基于Gedatolisib的疗法在更广泛人群中的作用。此外，随机III期VIKTORIA-2研究正在评估Gedatolisib联合帕博西尼和氟维司群作为内分泌耐药的HR阳性/HER2阴性ABC患者的一线治疗方案。

VIKTORIA-1研究的部分结果先前已在2025年ESMO大会和2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。