吉非替尼(Gefitinib)的适应症、副作用

吉非替尼由英国阿斯利康研发生产，是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR‑TKI）。本品适用于经FDA获批检测确诊、存在EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌成人患者一线治疗。

吉非替尼适应症

吉非替尼适用于经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法证实，肿瘤存在表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

使用限制：对于肿瘤存在除19号外显子缺失或21号外显子（L858R）置换突变以外其他EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者，本品的安全性与有效性尚未确立。

吉非替尼用法用量

1、推荐剂量

吉非替尼推荐剂量为250mg，每日1次口服，可随餐或空腹服用，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

距离下次服药不足12小时时，不可补服漏服剂量。

2、吞咽固体困难患者的给药方法

将吉非替尼片剂投入4–8盎司水中，浸泡并搅拌约15分钟，立即饮用药液或经鼻胃管给药。再用4–8盎司水冲洗容器，立即饮用或经鼻胃管给药。

3、剂量调整

药物不良反应相关剂量调整

出现以下任意情况，暂停使用吉非替尼（最长可暂停14天）：

肺部症状急性发作或加重（呼吸困难、咳嗽、发热）。

丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（NCICTCAE）2级及以上。

腹泻达到NCICTCAE3级及以上。

包括角膜炎在内的重度或进行性眼部疾病的体征与症状。

皮肤反应达到NCICTCAE3级及以上。

当不良反应完全缓解或改善至NCICTCAE1级时，可恢复吉非替尼治疗。

出现以下情况，永久停用吉非替尼：

确诊间质性肺病（ILD）。

重度肝功能损伤。

胃肠道穿孔。

持续性溃疡性角膜炎。

药物相互作用相关剂量调整

强效CYP3A4诱导剂

在未出现严重药物不良反应的前提下，将吉非替尼剂量增至每日500mg。停用强效CYP3A4诱导剂7天后，恢复吉非替尼250mg每日剂量。

吉非替尼不良反应

据报告，发生率＞20%且高于安慰剂组的最常见药物不良反应（ADR）为皮肤反应与腹泻。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

吉非替尼禁忌症

尚不明确。

吉非替尼注意事项

1、间质性肺病（ILD）

所有临床试验中，2462例接受吉非替尼治疗的患者里，1.3%出现间质性肺病或间质性肺病样不良反应（如肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或肺纤维化）。其中0.7%为3级及以上严重程度，3例致死。

若患者出现呼吸困难、咳嗽、发热等呼吸道症状加重，需暂停使用吉非替尼并立即排查间质性肺病。一旦确诊间质性肺病，永久停用本品。

2、肝毒性

所有临床试验中，接受吉非替尼治疗的患者中，11.4%出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，7.9%出现天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，2.7%出现胆红素升高。肝功能检查异常达3级及以上者，ALT占5.1%、AST占3.0%、胆红素占0.7%。致死性肝毒性发生率为0.04%。

需定期监测肝功能。肝功能持续恶化者暂停用药，重度肝功能损伤者永久停药。

3、胃肠道穿孔

所有临床试验中，2462例接受吉非替尼治疗的患者里，3例（0.1%）发生胃肠道穿孔。发生胃肠道穿孔的患者需永久停用吉非替尼。

4、重度或持续性腹泻

所有临床试验中，2462例接受吉非替尼治疗的患者里，3%出现3–4级腹泻。重度或持续性腹泻患者需暂停吉非替尼（最长可暂停14天）。

5、含角膜炎在内的眼部疾病

所有临床试验中，2462例接受吉非替尼治疗的患者出现的眼部疾病包括：角膜炎（0.1%）、角膜糜烂及倒睫（0.2%）、结膜炎、睑缘炎及干眼症（6.7%）。3级眼部疾病发生率为0.1%。重度或进行性眼部疾病需暂停或永久停用吉非替尼。

6、大疱性及剥脱性皮肤疾病

已有使用吉非替尼后出现大疱性皮肤疾病的报道，包括中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯‑约翰逊综合征、多形性红斑。在非小细胞肺癌相关3项临床试验（试验2、3、4）中，2例（0.08%）患者出现多形性红斑及大疱性皮炎。若患者出现重度大疱、水疱或剥脱性皮肤病变，应暂停或永久停用吉非替尼。

7、胚胎‑胎儿毒性

基于本品作用机制及动物生殖毒性研究数据，妊娠期女性使用吉非替尼可造成胎儿损伤。动物生殖试验显示，在器官形成期至断奶期口服吉非替尼，在低于人体推荐剂量下即可出现胎儿毒性及新生儿死亡。

需告知妊娠期女性本品对胎儿的潜在风险。建议育龄期女性在本品治疗期间及治疗结束后至少2周内采取有效避孕措施。

吉非替尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于本品作用机制及动物试验数据，妊娠期女性使用吉非替尼可造成胎儿损伤。动物生殖试验显示，在器官形成期至断奶期口服吉非替尼，在低于人体推荐剂量下即可出现胎儿毒性及新生儿死亡。需告知妊娠期女性本品存在胎儿损害或流产的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚不明确吉非替尼是否经人乳分泌。动物试验显示，吉非替尼及其代谢物在大鼠乳汁中的浓度高于母体血浆。由于本品可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议哺乳期女性用药期间停止哺乳。

3、育龄期男女

避孕

基于本品作用机制及动物试验数据，妊娠期使用本品可造成胎儿损伤。建议育龄期女性在本品治疗期间及治疗结束后至少2周内采取有效避孕措施。

生育能力

本品可能降低育龄期女性的生育能力。

4、儿童用药

本品在儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

两项随机、阳性对照临床试验共纳入823例患者，其中374例（45%）年龄≥65岁，93例（11%）年龄≥75岁。

≥65岁与＜65岁患者整体安全性未见明显差异。老年与年轻患者间的疗效差异暂无充分数据评估。

6、肾功能损伤

吉非替尼及其代谢物经肾脏排泄量＜4%。尚未在重度肾功能损伤患者中开展本品临床试验。

7、肝功能损伤

本研究对比了肝硬化所致轻、中、重度肝功能损伤患者（按Child‑Pugh分级）与肝功能正常健康受试者的吉非替尼全身暴露量（每组n=10）。

轻度肝损伤患者平均全身暴露量（AUC₀‑∞）升高40%，中度肝损伤患者升高263%，重度肝损伤患者升高166%。

中、重度肝功能损伤患者使用本品时，需监测不良反应。

吉非替尼药物相互作用

1、影响吉非替尼暴露量的药物

CYP3A4诱导剂

强效CYP3A4诱导剂可加快吉非替尼代谢，降低其血药浓度。

正在使用强效CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥英、三环类抗抑郁药）的患者，在未出现严重不良反应时，将吉非替尼剂量增至每日500mg。停用该强效诱导剂7天后，恢复250mg每日剂量。

CYP3A4抑制剂

强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）可抑制吉非替尼代谢，升高其血药浓度。

与强效CYP3A4抑制剂联用时，需监测患者不良反应。

影响胃内pH值的药物

升高胃内pH值的药物（如质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂、抗酸药）可能降低吉非替尼血药浓度。

如条件允许，避免联用质子泵抑制剂。若必须使用质子泵抑制剂，需在其末次给药后12小时或下次给药前12小时服用吉非替尼。H2受体拮抗剂或抗酸药，需在其给药前后间隔6小时服用吉非替尼。

2、服用华法林患者的出血风险

已有部分联用华法林与吉非替尼的患者出现国际标准化比值（INR）升高和/或出血的报道。

服用华法林的患者需定期监测凝血酶原时间或INR变化。

吉非替尼药物过量

23例患者每周接受1500mg‑3500mg剂量治疗，吉非替尼暴露量未随剂量升高而增加。不良反应多为轻至中度，与本品已知安全性特征一致。

如疑似药物过量，应暂停本品给药，给予支持治疗并密切观察至临床状态稳定。目前无本品过量的特异性解毒或治疗手段。

吉非替尼药代动力学

吸收与分布

吉非替尼口服平均生物利用度为60%，服药后3～7小时达到血药峰浓度。食物对吉非替尼生物利用度无具有临床意义的影响，因此吉非替尼可随餐或空腹服用。

静脉给药后，吉非替尼在体内广泛分布，平均稳态表观分布容积为1400L。体外试验显示，吉非替尼与人血浆蛋白（血清白蛋白及α1‑酸性糖蛋白）结合率为90%，该结合率与药物浓度无关。

吉非替尼为膜转运蛋白P‑糖蛋白（P‑gp）的底物。但在较高药物浓度下P‑糖蛋白可达到饱和，因此其对吉非替尼吸收的影响较小。

代谢与排泄

吉非替尼在人体内主要经肝脏代谢，代谢主要由CYP3A4介导。目前已明确其3处生物转化位点：N‑丙氧吗啉基团代谢、喹唑啉环上甲氧基取代基去甲基化、卤代苯基氧化脱氟。

粪便提取物中共完全鉴定出5种代谢产物，其中主要活性成分为经CYP2D6代谢生成的O‑去甲基吉非替尼，占给药剂量的14%。

人血浆中共检出8种代谢产物，仅O‑去甲基吉非替尼的暴露量与吉非替尼相当。尽管该代谢物在离体酶试验中表现出与吉非替尼相近的表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR‑TK）活性，但在一项细胞试验中，其药效仅为吉非替尼的1/14。

吉非替尼主要经肝脏清除。静脉给药后，血浆总清除率对应的消除半衰期为48小时。健康受试者的药时曲线下面积（AUC）个体间变异系数为67%。

肿瘤患者每日口服吉非替尼，药物蓄积量为单次给药的2倍。每日规律服药后，10天内可达稳态血药浓度。

吉非替尼及其代谢产物主要经粪便排泄（占86%），经肾脏排泄量不足给药剂量的4%。