在法国11家癌症中心或医院开展的一项学术性单臂II期ICARUS-BREAST01研究中，帕曲妥单抗(patritumabderuxtecan)在既往接受过CDK4/6抑制剂和一线化疗后进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌(MBC)患者中显示出显著疗效。大多数患者实现了确认的治疗应答，并获得了持久的疾病控制。此外，该药物还表现出可控的安全性特征，使其成为在该患者群体中开展更大规模后续研究的理想候选药物。

目前，用于识别最可能从ADC治疗中获得临床获益的患者的可靠生物标志物仍是未被满足的医疗需求，且ADC的作用机制尚未完全明确。这一现状源于开展系统性基线和治疗中肿瘤活检的临床试验数量有限。为填补这些空白，法国研究人员设计并开展了ICARUS-BREAST01研究。

研究评估

这项学术性II期研究旨在评估帕曲妥单抗在特定HR阳性、HER2阴性MBC患者中的临床疗效、安全性，以及治疗应答和耐药相关的生物标志物。这些患者的入组条件为：既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后进展，且已接受过一线化疗。

在HR阳性、HER2阴性MBC中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已显著改善患者的疾病控制情况和生存结局。然而，约50%接受CDK4/6抑制剂治疗的患者会在治疗最初2年内出现疾病进展，进而快速符合标准化疗的指征，而化疗往往伴随显著的毒性反应。

在乳腺癌中，HER3表达在对PI3K-AKT-mTOR抑制剂、HER2靶向治疗及内分泌治疗的耐药性中发挥关键作用，且与较差的预后相关。帕曲妥单抗是一种新型ADC，由抗HER3单克隆抗体通过可裂解肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。在早期I期和II期研究中，无论乳腺癌亚型和HER3表达水平如何，该药物均显示出初步的抗肿瘤活性迹象。

常见不良反应

最常见的不良事件包括疲劳(83%)、恶心(75%)、腹泻(53%)和脱发(40%)。

对基线肿瘤样本的探索性生物标志物分析显示，总应答率(ORR)与HER3的空间分布、ESR1突变缺失之间存在初步关联，无进展生存期(PFS)与HER3表达之间也存在初步关联，但这些关联仍需进一步验证。对治疗中肿瘤样本的分析则表明，治疗疗效似乎与ADC在肿瘤内的分布及干扰素应答相关。

研究作者表示，尽管这些发现受到纯探索性分析性质的限制，但它们为该ADC的作用机制提出了假设——靶点表达及其空间分布、ADC在肿瘤内的分布、细胞内摄取以及后续的DNA损伤，可能会影响治疗应答。这些发现值得进一步研究，同时也凸显了采用类似研究方法开展后续研究的重要性，最终明确可用于优化ADC患者选择的生物标志物。