布加替尼 （Brigatinib） 布加替尼是一款更新的小分子ALK抑制剂，对于L1196M以及G1269S的突变有亲和作用，同时对于ROS1，尤其是未经治疗的ROS1肿瘤活性很强，对于EGFR亦有抑制作用，但对于EGFR似乎活性不强。对于ALK阳性细胞的活性，布加替尼的活性和选择性是克唑替尼的约10倍。 布加替尼作为二代ALK-TKI的治疗疗效出众，是目前第一个治疗克唑替尼耐药患者PFS超过一年的药物，给很多克唑替尼进展的患者带来无限希望。对于包含接受过克唑替尼治疗以及未经ALK抑制剂治疗的患者，布加替尼的总体有效率也高达73%。布加替尼的早期临床研究显示，在16例接受过克唑替尼耐药的患者中，5例在接受试验药物布加替尼前的基线时刻伴有颅内转移，经治疗，4例取得良好疗效。 ALTA-II期研究中对于接受克唑替尼进展的NSCLC随机接受两种不同方案AP26113的治疗，每天90mg组：112人，包括脑转移患者81人；每天180mg组（每天90mg一周，再加量到180mg每天）：110人，包括脑转移患者74人。在其研究中可评估脑转移的患者仅59例，其中接受180mg治疗组肿瘤整体CR率4%，高于90mg组4倍，部分缓解率、中位PFS均略高于90mg组，一年生存率高达80%。研究中患者在基线时具有可测量脑转移灶的患者，采用90mg至180mg递增治疗的方法，疗效更好。如上图在ALTA II研究中脑转移病灶（≥1cm）的客观缓解率在180mg组中高达67%（12例CNS治疗有效患者缓解时间长达16.6个月），90mg组仅为50%（13例有效患者的CNS缓解时间约为9.4个月）。使用布加替尼作为克唑替尼耐药后的治疗方案，尤其是应对脑转移的控制和治疗，具有明显的效果，采用推荐的90mg治疗一周后加量至180mg维持，其整体PFS时间较长，且对于脑部的疾病控制时间达到16.6个月，使用这一剂量递增的方案，不仅脑部效果较好，整体治疗的PFS也较长。 在不良反应发生率方面，尽管剂量递增用法组较90mg治疗组略有升高，但整体不良反应发生率不超过40%，严重的不良反应发生率并不多。总而言之，无论患者之前是否接受过克唑替尼的治疗，布加替尼能够达到很好的透脑效果，对脑转移肿瘤治疗效果较好。 总结，目前尽管缺乏样本量较大的、前瞻性的针对于ALK阳性脑转移患者的随机对照研究，但我们从目前FDA已经获批的几种ALK阳性药物的临床研究数据中所寻觅的线索，初步指示对于克唑替尼耐药后尤其是脑转移患者，应用艾乐替尼、布加替尼效果较为明确。 无论患者是否使用过克唑替尼，由于更好的整体疗效以及更强的透脑能力，艾乐替尼、布加替尼有望成为应对ALK阳性NSCLC尤其是伴随脑转移患者的优选治疗方案。

近日武田（Takeda）制药公司在第19届世界肺癌大会上公布了靶向抗癌药布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究ALTA-1L的更新数据。 ALTA-1L是一项全球性、随机、开放、多中心研究，招募了275例ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者之前未接受过ALK抑制剂治疗。 克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）是第一个专门靶向ALK的药物，美国FDA于2011年批准使用。尽管大多数晚期ALK阳性NSCLC患者最初受益于克唑替尼，但通常在治疗后1年内再次进展。 研究中，患者随机分配接受布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）或克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）。 该研究评估了布吉他滨相比克唑替尼的疗效和安全性，主要终点为无进展生存期（PFS）。无进展生存期即患者开始治疗后疾病没有出现进展的时间长度。次要终点为按照RECIST v1.1评估的客观反应率（ORR）、颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、安全性和耐受性。 最新公布的主要结果如下： 1）在首次中期分析的数据截止时（2018年2月19日），布吉他滨和克唑替尼治疗组的中位随访时间为11.0个月和9.3个月，两个组分别有69%和43%的患者仍在接受药物治疗。 2）在首次中期分析时，该研究已达到了预定义的优越性阈值：双盲独立审查委员会（BIRC）评估的PFS方面，布吉他滨优于克唑替尼（HR=0.49[95%CI:0.33-0.74]，p=0.0007]）。 3）其他疗效分析如下： ALTA-1L研究表明，布吉他滨有望成为一线治疗的关键药物。数据显示，布吉他滨在一线治疗中显著优于克唑替尼，使疾病进展或死亡风险显著减少一半以上，尤其是在大脑中活性显著。2017年4月，布吉他滨获得美国FDA加速批准用于克唑替尼治疗后进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者。目前，布吉他滨尚未获批作为非小细胞肺癌一线治疗。 更多肺癌药物布吉他滨的信息，患者可以咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

布吉他滨（Brigatinib）是第二代酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ALK、ROS1、FLT-3、IGF-1和EGFR的突变。用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌，同时，对脑转移的患者也有较好的疗效。 日前，在世界肺癌大会（WCLC）上，参与非小细胞肺癌一线治疗临床研究的专家们公布：布吉他滨（Brigatinib）疗效优于克唑替尼，能显著提高患者的中位无进展生存期。 临床研究数据： 临床显示，布吉他滨能把中位无进展生存期延长到13.9个月，是目前唯一一个能把克唑替尼耐药患者PFS延长超过一年的抗癌药！ 今年公布的临床研究显示，在 ALK阳性的非小细胞肺癌患者当中，克唑替尼的总体有效率在60%左右；而对于包含接受和未接受克唑替尼治疗的患者，布吉他滨的总体有效率高达73%。 针对ALK阳性的晚期NLCL患者一线治疗的试验研究显示：一线使用布吉他滨组的中位无进展生存期能达到10.9个月；一线使用克唑替尼组中位无进展生存期能达到7.0个月。布吉他滨能为ALK阳性的晚期NCLC患者多争取将近4个月的PFS！

近日，武田（Takeda）制药公司在欧洲肿瘤内科学会大会上（10月19-23日）上公布了布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）III期临床研究ALTA-1L的更新数据。研究中，布吉他滨作为间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。ALTA-1L是一项全球性、随机、开放、多中心研究，招募了275例ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者之前未接受过ALK抑制剂治疗。 研究中，患者随机分配接受布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）或克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）。 克唑替尼（Crizotinib、赛可瑞、Xalkori）是第一个专门靶向ALK的药物，美国FDA于2011年批准使用。尽管大多数晚期ALK阳性NSCLC患者最初受益于克唑替尼，但通常在治疗后1年内再次进展。 研究主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括根据RESIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、安全性及耐受性。 数据显示，与克唑替尼相比，布吉他滨改善了颅内无进展生存期（PFS）和颅内客观缓解率（ORR）；在基线脑转移患者中，布吉他滨将脑部疾病进展或死亡风险显著降低了73%。这些颅内疗效数据进一步增强了布吉他滨相对于克唑替尼用于ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的优势。 此次会上公布的数据包括：（1）在首次中期分析时，在意向性治疗（ITT）患者以及基线存在脑转移的患者中，与克唑替尼相比，布吉他滨均显著改善了颅内PFS（ITT患者中：HR=0.42，95%CI:0.24-0.70，对数秩p=0.0006；基线存在脑转移患者中：HR=0.27，95%CI:0.13-0.54，对数秩p＜0.0001）。在基线存在脑转移的患者中，与克唑替尼相比，布吉他滨使脑进展和死亡风险降低了73%。在基线无脑转移的患者中，首次中期分析时的颅内PFS数据尚不成熟。 （2）与克唑替尼相比，布吉他滨也改善了颅内ORR，具体为：在基线存在可评估脑转移的患者中，布吉他滨治疗组确认的颅内ORR为78%，克唑替尼治疗组为29%；在基线不可评估脑转移的患者中，布吉他滨治疗组确认的颅内ORR为67%，克唑替尼治疗组为17%。 （3）与克唑替尼相比，布吉他滨也显著延缓了中枢神经系统（CNS）进展（先前无系统性进展）和系统性进展（先前无CNS进展）。 ALTA-1L研究表明，布吉他滨有望成为一线治疗的关键药物。数据显示，布吉他滨在一线治疗中显著优于克唑替尼，使疾病进展或死亡风险显著减少一半以上，尤其是在大脑中活性显著。皇家马斯登医院医学肿瘤学家Sanjay Popat博士表示，ALK+NSCLC经常扩散至大脑，因此对于患者和医生来说，拥有同时具有颅内和系统性疗效的治疗选择非常重要。ALTA-1L研究表明，与克唑替尼相比，布吉他滨显著延缓了脑部疾病的进展，该药有望为这类患者带来一种重要的一线治疗选择。 2017年4月，布吉他滨获得美国FDA加速批准用于克唑替尼治疗后进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者。目前，布吉他滨尚未获批作为非小细胞肺癌一线治疗。 更多肺癌药物布吉他滨的信息，患者可以咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO 2018）上日本制药巨头武田（Takeda）公布了靶向抗癌药Alunbrig（brigatinib）一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究ALTA-1L的更新数据。 ALTA-1L是一项全球性、随机、开放标签、多中心临床研究，入组了275例ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者既往未接受ALK抑制剂治疗。研究中，患者随机分配接受Alunbrig（导入期每日一次90mg，之后每日一次180mg）或Xalkori（crizotinib，250mg，每日2次）。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括根据RESIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、安全性及耐受性。 数据显示，与Xalkori相比，Alunbrig改善了颅内无进展生存期（PFS）和颅内客观缓解率（ORR）；特别是，在基线脑转移患者中，Alunbrig将脑部疾病进展或死亡风险显著降低了73%。Alunbrig显著延缓了脑部疾病的进展，该药有望为这类患者带来一种重要的一线治疗选择。 克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)是由辉瑞研发的全球首个ALK靶向治疗药物，该药的上市极大地改变了晚期（ALK+）非小细胞肺癌患者的临床治疗，更多肺癌药物患者可以咨询医伴旅。

在肺癌中，大约有 85% 的病例是非小细胞肺癌。其中，根据肿瘤组织学与分子生物学组成的不同，大约 3%-5% 的非小细胞肺癌呈现 ALK 阳性。布吉他滨（ Alunbrig、brigatinib）为一款 ALK 的强效抑制剂，它能抑制 ALK 以及 ALK 融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。 2017年4月28日，美国FDA加速批准了布吉他滨用于治疗接受色瑞替尼治疗后疾病进展或不耐受的转移性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 此项研究共纳入了222位患者，随机分为两组，一组每日口服90毫克布吉他滨，另一组每日口服90毫克布吉他滨，一周后用药剂量增加为每日180mg。 结果显示，每日90mg组，有效率为48%(95% CI: 39%, 58%)；剂量调整组的有效率为53%(95% CI: 43%, 62%)。中位随访8个月，两组的中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月。 布吉他滨是一种口服治疗药物，每日一次给药，可空腹或与食物同服。详情可以咨询医伴旅。

肺癌ALK+抑制剂布加替尼优势明显，碧康全球首仿药即将上市 一代药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌ALK阳性耐药后，可选择的二代药物多达3种：布加替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，但布加替尼效果最显著，对比阿来替尼和塞瑞替尼优势明显： 1. 获得更长时间的无进展生存期（PFS） 克唑替尼耐药后，服用布加替尼、阿来替尼和塞瑞替尼的无进展生存时间PFS的数据分别为：布加替尼15.6月＞阿来替尼8.9月＞塞瑞替尼的6.0月。显然，布加替尼比塞瑞替尼具有更长的PFS和OS，比阿来替尼更长的PFS。 2. 对脑部转移患者的治疗效果更佳 对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼颅内疾病控制率高达87%，脑部病灶中位无进展生存时间PFS更是达到18.9个月。 并且，针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，布加替尼单药的抑制力是奥希替尼的13倍，更是易瑞沙的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍，可用于治疗C797C与T790M顺式共发突变的肺癌患者，突破第三代靶向药奥希替尼（AZD9291）的耐药。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，致癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发生率为3％至5％。一项3期试验显示，第一代ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）的无进展生存期明显长于铂类双药化疗（中位无进展生存期，10.9个月vs.7.0个月）。接受克唑替尼治疗的患者中枢神经系统（CNS）疾病进展很常见，可能是因为该药物的脑渗透性差。接受克唑替尼的患者中有20％、接受其他下一代抑制剂的患者有56％可检测到ALK突变。 抗癌药物布吉他滨（Alunbrig、brigatinib）为下一代ALK抑制剂，可靶向ALK突变和ROS1重排。它是唯一一种在编码表皮生长因子受体（EGFR）基因中存在突变细胞系中有活性的ALK抑制剂。在ALTA肺癌试验中共入组222例克唑替尼难治性患者，布吉他滨以推荐的180 mg每日一次给药方案给药（7天导入期时90 mg，110名患者），系统反应率和中枢神经系统反应率较高，中位无进展生存期为16.7个月。在1-2期试验中接受克唑替尼治疗的患者中，相同的布吉他滨治疗方案与较长无进展生存期（16.3个月）相关。在这些患者中，中位无进展生存期长于其他下一代ALK抑制剂。 一项ALK阳性NSCLC患者3期ALTA-1L试验，比较布吉他滨与克唑替尼治疗的疗效和安全性，入组患者之前未接受过ALK抑制剂治疗。 2016年4月至2017年8月期间，共招募275名患者；随机分配137名患者到布吉他滨组，138名患者到克唑替尼组。两名患者（每组各1名）未接受治疗，但被纳入意向治疗分析。两组间基线因素，包括性别、美国东部肿瘤协作组表现状态评分、获批ALK诊断检测及既往化疗（以及对化疗的最佳反应）均得到很好的平衡。在275例患者中，81例（29％）在基线时存在脑转移（布吉他滨组29％，克唑替尼组30％），入组前CNS放疗率相似。 截至到2018年2月19日，布吉他滨组中95名患者（69％）、克唑替尼组中59名患者（43％）继续接受研究治疗，中位随访时间分别为11.0个月（范围，0到20.0）和9.3个月（范围，0到20.9）。布吉他滨组的中位治疗持续时间为9.2个月（范围，0.1至18.4），克唑替尼组为7.4个月（范围，0.1至19.2）。有35名因疾病进展停用克唑替尼的患者转而接受布吉他滨治疗。 在第一次中期数据截止时，意向治疗人群中共发生99例主要终点事件（疾病进展或死亡）（布吉他滨组137名患者中36例[26％]，克唑替尼组138名患者中有63例[46％]）。对于盲法独立评价评估的无进展生存期，布吉他滨符合预定的相比克唑替尼统计学优势阈值（估计12个月无进展生存率，布吉他滨组67％[95％CI，56-75]，克唑替尼组43％[95％CI，32-53]；疾病进展或死亡风险比，0.49[95％CI，0.33-0.74];对数秩检验P<0.001）。根据研究者评估，接受布吉他滨治疗的患者无进展生存期也较长（估计12个月无进展生存率，布吉他滨组为69％[95％CI，59-76]，克唑替尼组40％[95％CI，30-50]；疾病进展或死亡风险比，0.45[95％CI，0.30-0.68]。 通过盲法独立评价评估的客观反应率方面，布吉他滨组为71％（95％CI，62-78），克唑替尼组为60％（95％CI，51-68）。布吉他滨组的总体客观反应率为76％（95％CI，68-83），克唑替尼组为73％（95％CI，65-80）。布吉他滨组中，确定出现反应的患者其反应持续12个月的估计比例为78％（95％CI，67-86），克唑替尼组中为48％（95％CI，31-63）。 在275名患者中，90名通过盲法独立评价评估在基线时存在脑转移，39名存在可测量的脑转移灶（直径≥10mm）。布吉他滨组中，可测量基线脑转移灶的颅内客观反应率为78％（95％CI，52-94）（14/18），克唑替尼组为29％（95％CI，11~52）（6/21）。 研究人员得出结论，在既往未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，接受布吉他滨时无进展生存期明显长于接受克唑替尼治疗的患者。 关于肺癌药物的信息，详询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅