VERU-111在AR治疗进展后显示出早期应用前景和安全性

研究发现

根据1b/2期研究（NCT03752099）的结果，一种新型微管蛋白抑制剂VERU-111对转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）（雄激素受体治疗无效）的男性患者表现出良好的早期抗肿瘤活性和耐受性。

“在我们的第一阶段研究中，VERU-111表现出良好的耐受性。每天73毫克是最大耐受剂量；然而，鉴于毒性，我们选择继续每天63毫克的连续剂量。每日慢性给药是安全可行的，我们已经显示出抗肿瘤活性的初步证据，包括PSA（前列腺特异性抗原）的降低、客观缓解和一些持久缓解，”Mark C.Markowski，医学博士，博士总结道，当在第27届前列腺癌基金会科学务虚会上展示研究结果时。

根据1b期部分的积极成果和2020年7月与FDA的会议，开发方Veru公司计划在2021年第一季度启动关键的Ⅲ期试验。FDA已经为Ⅲ期试验的设计提供了意见，并指定主要终点是无进展放射治疗存活率。Ⅲ期试验的最终方案将在2020年第四季度末提交给FDA。

试验目的

目前研究的Ⅱ期已经招募了整整40名mCRPC患者，这些患者至少对1次AR靶向治疗和静脉化疗失败，并且正在评估这些患者在推荐的Ⅱ期剂量下使用VERU-111。主要终点是影像学无进展生存率。

VERU-111是一种口服、一级、选择性小分子，与秋水仙碱结合位点结合，交联微管α和β微管蛋白亚基。在临床前研究中，VERU-111在紫杉烷耐药和恩扎鲁他胺（Xtandi）耐药的CRPC细胞系中显示出减少β微管蛋白异构体生成、切割PARP蛋白和诱导细胞凋亡的能力。

该临床试验的1b期剂量递增部分在美国7个地点进行了至少1次AR靶向治疗后，纳入了39名mCRPC患者。对于转移性疾病，患者被允许接受最多1种紫杉烷类化疗疗法。

这项研究探索了2种潜在的给药方案：一种是7天给药方案，每种剂量水平口服VERU-111，为期21天，连续7天，休息14天；另一种是，如果7天给药方案可以耐受，则扩大给药计划为14天，休息7天。如果扩大剂量可以耐受，则应连续给予VERU-111。对VERU-111的剂量从4.5mg到81mg进行了探索。

试验数据

在这39名患者中，中位年龄为74岁（范围61-92岁），Gleason评分中位数为8（范围5-10）。大多数患者的ECOG表现为0（54%）和骨转移（55%）。先前的治疗包括79%的醋酸阿比特龙（abiraterone acetate，Zytiga），64%的恩杂鲁胺，44%的阿比特龙和恩杂鲁胺，以及23%的紫杉烷类化疗。

10名患者连续给药VERU-111并已接受4个给药周期。在这些患者中，最佳客观肿瘤缓解包括2个部分缓解和8个稳定的疾病患者。无影像学进展的治疗中位持续时间超过11个月（范围6.0-18）。60%的患者PSA水平下降，20%的患者PSA水平下降≥50%。其中三名病人仍在接受治疗。在尚未达到4个周期的患者中观察到另外2个客观缓解。

在所有剂量水平上，最常见的治疗相关不良事件（AEs）是腹泻、疲劳和恶心。≥3级的不良缓解包括腹泻3例，疲劳3例，恶心3例，贫血1例，呕吐1例。治疗相关不良事件的发生率在63mg及以上剂量水平下增加。因此，确定VERU-111Ⅱ期的推荐剂量为63mg。

“最大耐受剂量为每天72毫克；然而，考虑到3例3级或更高级别腹泻，我们选择继续进行每天63毫克剂量试验组的研究。值得注意的是，我们很少见到中性粒细胞减少症，也没有观察到明显的神经病变，”位于马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯-西德尼-金梅尔综合癌症中心肿瘤学助理教授Markowski说。

共有25名患者接受了为期至少1个周期的每日63mg剂量的治疗。在这些患者中，观察到的药物相关不良事件包括腹泻56%，恶心24%，食欲下降12%，疲劳12%，食欲不振12%，体重减轻12%，呕吐8%，白细胞计数低8%。大多数不良事件为1级或2级。在63mg剂量下，只有一名患者出现与药物相关的3级疲劳不良事件。当剂量减少到54毫克时，疲劳消除。

在16名接受63mg或更高剂量VERU-111治疗的可评估患者中，治疗的中位持续时间为5.8个月，平均持续时间为6.8个月（范围0-15.4）。5名患者因不良事件停止治疗。在其他11名患者中，治疗的中位持续时间为9.8个月以上，平均持续时间为9.0+个月（范围为2-15.4+）。

当数据截止时，有7名患者仍在研究中。他们的中位暴露持续时间为10.5个月以上，平均持续时间为10.2个月以上（范围为4.2-15.4+）。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/veru-111-shows-early-promise-and-safety-in-mcrpc-after-progression-on-ar-therapy