引言
阑尾肿瘤很少见,在阑尾切除样本中的发生率<1.5%。组织学类型包括腺癌、低级别和高级别粘液性肿瘤,杯状细胞类癌和神经内分泌肿瘤。腹膜假性粘液瘤(PMP)由粘液性阑尾肿瘤的腹膜播散引起。早期可采用手术;对于PMP患者,采用高温腹腔内化疗+细胞减灭术可以实现持久的疾病控制。当标准化学疗法无效时,全面基因组分析有助于实现个性化治疗。
本文报告了一名多种常规化疗药物难治的粘液性阑尾腺癌患者,基因组分析结果显示,存在GNAS R201H突变,证实了曲美替尼治疗的临床益处。曲美替尼(Trametinib、Mekinist)是一种可逆的、高选择性抑制剂,被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。
病例报告
一名53岁的男性患者出现腹胀。计算机断层扫描(CT)显示阑尾肿大,9.4×4.4cm,大量凝胶性腹水伴广泛的腹膜癌病,厚度达3.0cm,与粘液性阑尾肿瘤导致的PMP一致。尝试进行细胞减灭术+腹腔内化疗,但由于无法实现最佳效果而中止。
腹膜细胞学和网膜样本显示高分化粘液性腺癌,表达CK20、CDX-2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2,KRAS和BRAF野生型。考虑到患者的年龄和良好的体力状态,开始接受FOLFIRINOX化疗。基线血清CA 19-9和CEA分别为449.8U/mL和3.1ng/mL。在治疗6个月后疾病保持稳定,腹水略有下降,CA 19-9降至226.5 U/mL,CEA降至2.0 ng/mL。CA 125为29U/mL。
由于奥沙利铂神经毒性加重,改用FOLFIRI+贝伐单抗治疗6个月。胸腹部和骨盆CT显示8.4×4.6cm的阑尾肿块和2.6cm的腹膜癌病。CA 19-9急剧增加至4730.6 U/mL,CA 125至64 U/mL,CEA至6.4 ng/mL。鉴于累积的药物副作用且无疾病相关症状,经过广泛讨论后,患者停止化疗2个月。在此期间放射学评估显示疾病仍然非常稳定,CA 19-9和CEA分别上升至7805.5 U/mL和20.5 ng/mL。开始使用伊立替康+帕尼单抗治疗,但3个月后病情进展,CA 19-9上升至8463.7 U/mL,CEA小幅下降至17.9 ng/mL。CT显示,阑尾肿块稳定,腹膜厚度为1.8 cm,但癌病增大,患者需要入院治疗腹痛腹水。
由于多房积液,腹腔穿刺大量放液失败。随后放置腹膜内导管,每天排出约100mL血性浆液。由于18个月标准化学疗法后疾病进展,对网膜组织进行基因分析。结果显示存在GNAS R201H突变。虽然没有靶向GNAS突变的直接相关临床研究,但临床前证据表明,GNAS突变肿瘤可能对MAPK和Wnt通路抑制剂敏感。曲美替尼是经美国FDA批准的非竞争性ATP抑制剂,它与ATP结合位点相邻的MEK结合,与其他MEK变构抑制剂相似,从而抑制MEK1的RAF依赖性磷酸化。因此决定接受曲美替尼(每天2mg)治疗。
患者接受基线眼科评估和放射性核素心室造影,显示双心室大小和功能正常,左心室射血分数(LVEF)50%。在治疗的前2周内,面部、胸部和背部出现2级痤疮样皮疹,下肢水肿。腹膜导管引流缓慢减少并最终停止。2个月后,CA 19-9降至4,428.7 U/mL,CEA降至6.5 ng/mL,CA 125降至38 U/mL。CT显示,阑尾肿块为7.4×4.5 cm,腹膜癌病稳定。腹膜导管在2个月前已经停止引流,腹围保持稳定,腹水没有复发。
治疗前,镇痛药物需求量为每8小时硫酸吗啡控释片(美施康定)30mg+每4小时吗啡10mg,开始曲美替尼治疗后为必要时吗啡10mg。由于持续性下肢水肿,超声心动图显示LVEF降低至40%,可能是曲美替尼治疗所致,因为3个月前LVEF达到50%。
讨论了继续使用曲美替尼治疗的风险和益处,并考虑到心脏功能障碍除了水肿以外没有症状这一事实,患者继续服用曲美替尼(减量每天1 mg)。1个月后,鉴于症状和LVEF稳定,曲美替尼剂量增加至每天1.5mg。开始使用曲美替尼后3.5个月肿瘤标志物保持稳定:CA 19-9为4624.5 U/mL,CEA为6.2 ng/mL,CA 125为21 U/mL。1个月后,患者因持续恶心、呕吐和纳差而入院。影像学显示部分小肠梗阻,但总体疾病负担没有显著变化。患者接受了胃肠病学和外科肿瘤学的评估,不适合植入支架或胃造口术。经过广泛讨论后,患者决定停止治疗并返回本国。
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