阿法替尼治疗携带HER2 S310Y突变的肺腺癌患者

引言

在肺腺癌中，人表皮生长因子2（HER2/ERBB2）致癌驱动突变的发生率为1-4％。对于IV期HER2肺癌患者，诊断后的中位总生存期为1.6-1.9年。到目前为止，在临床患者中发现的HER2突变通常是位于HER2蛋白激酶结构域外显子20的框内插入YVMA（p.A775_G776insYVMA）。

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种口服HER家族阻断剂，它可以共价结合并不可逆地阻断所有具有激酶活性的HER家族成员。在几项针对HER2外显子20突变非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究中，阿法替尼显示出可控的安全性和有希望的治疗结果。

HER2激酶结构域中的外显子20突变已经得到充分表征，但细胞外结构域突变的相关研究很少。HER2 S310位点突变位于HER2细胞外结构域中。在少数NSCLC患者中检测出S310Y突变，但是没有报道靶向该突变的临床有效药物。在本文中，描述了一名肺腺癌患者中阿法替尼靶向HER2外显子8 S310Y突变的治疗效果。

病例报告

2015年5月，一名41岁的男性（吸烟20支/天，10年），于2015年5月到门诊就诊，间歇性咳嗽、左胸疼痛2个月。

胸部计算机断层扫描（CT）显示肺左上叶舌段肿块。没有观察到纵隔淋巴结肿大或胸膜增厚。未出现双侧肺积液。在双腔插管胸腔镜下，在左上肺行楔形切除术。手术期间，发现左肺浸润性腺癌，胸膜和横膈膜结节。该患者被诊断为IV期左上肺腺癌。

术后该患者接受吉西他滨（1600mg，D1，D8）和卡铂（500mg，D2）化疗4周，然后接受吉西他滨（1600mg，D1，D8）单药治疗3个周期。出现化疗引起的厌食和骨髓抑制的不良反应。患者实现疾病稳定（SD），在11个月后经历疾病进展（PD），并观察到左肺病变增大和脑转移。

正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示，肺部病变数量增加，累及锁骨上窝淋巴结、左胸膜和胸椎。磁共振成像（MRI）显示脑转移。

进行靶向测序，评估血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）和活检组织。结果显示，HER2外显子8 S310Y错义突变NM_004448.3（HER2）：c.929C>A（p.Ser310Tyr），液体活检中等位基因比例（AF）为0.57％，组织样本中为38.9％。没有发现其他阿法替尼靶向的突变。

从2016年5月起，患者接受不可逆的HER家族抑制剂阿法替尼（40 mg）治疗。开始治疗后不久，患者出现快速的临床症状缓解。阿法替尼治疗期间，表现出轻度皮疹、疲劳和食欲不振的副作用。开始阿法替尼治疗两个月后，肺部病变获得部分反应（PR），颅内病变中几乎完全反应（CR）。头部和胸部CT扫描显示左肺部病变数量减少，胸膜结节和纵隔淋巴结缩小，脑部肿瘤几乎消失。

然而，2016年10月该患者肺病变增大，胸腔积液增加，疾病进展（PD）。还观察到肝转移，无进展生存期（PFS）为5个月。

NGS测序在肝穿刺活检中检测出HER2外显子8 S310Y突变（等位基因比例=15.2％）。CT引导下经皮射频消融治疗肝转移。同时，继续接受阿法替尼治疗（40 mg，QD），肝外病变实现疾病稳定（SD），进展缓慢。在2017年3月5个月后出现了肺部病变扩大并发生脑转移。患者在几周后去世。

第二代EGFR-TKI阿法替尼是一种口服、选择性和不可逆的ErbB家族（EGFR，HER2和HER4）阻滞剂，可以用于HER2罕见突变非小细胞肺癌。

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