雷帕鸣(西罗莫司)是一种从吸水链霉菌(Streptomyees hygroscopicus)自然产生的一种亲脂性含氮36元大环内酯抗生素,分子式 为C51H79NO13,分子量为914.17。西罗莫司为白色结晶,熔点183~184℃,旋光度-147°~-157°(c=l.02,三氯甲烷)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚,难溶于己烷或石油醚,不溶于水。
雷帕鸣(西罗莫司)与FK506 是结构上的同系物,虽作用于相同的受体,但它们的免疫作用机制不同。FK506 抑制T淋巴细胞由G0 期到G1 期的增殖,而西罗莫司则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由GI 期到S 期的进程,与FK506 相比,西罗莫司可阻断T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路P1。目前研究表明:FK506 和环抱菌素A通过抑制钙调磷酸酶产生免疫抑制作用,西罗莫司则通过影响独特的细胞信号传导途径来抑制机体免疫功能。
西罗莫司与FK506在体内共用相同的受体,即FK506 免疫结合蛋白( FKBP ) ,雷帕鸣(西罗莫司)与FKBP 结合后,一方面通过抑制70- KSU6 激酶(p7) 的激活,使核糖体40S 亚单位S6 蛋白不能磷酸化g7影响蛋白质的合成; 另一方面通过抑制细胞周期蛋白(Cyclin ) D2,D3 和细胞周期依赖性激酶即cdk4, cdk6 的表达和Cyclin E- cdk2 复合物的激活使细胞停滞干GI 中晚期,不能继续增殖。其直接作用靶点可能是一个与磷脂酞肌醇激酶具有同源序列的蛋白mammalian ' rOR (m TOR ) ,即雷帕鸣(西罗莫司)和FKBP 复合物与m TOR 结合产物可阻断H,- 2,U,- 15 或CD28/B7 共刺激途径激活m TOR 所引发的免疫反应,从而发挥强大的免疫抑制效果。
雷帕鸣(西罗莫司)于2007年5月30日获FDA批准上市,用于治疗晚期肾,对于治疗套细胞淋巴瘤目前已进入临床4期。雷帕鸣(西罗莫司)是一种雷帕霉素靶蛋白mTOR的抑制剂,mTOR为PI3K/AKT通路的下游蛋白,在多种肿瘤细胞中该通路异常激活,它能通过抑制mTOR的活性从而抑制其下游S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性控制肿瘤细胞生长。此外,雷帕鸣(西罗莫司)还自身具有活性,在体内也可以被转化为雷帕霉素进而抑制mTOR。