雷帕鸣(西罗莫司片)

通用名：西罗莫司片

商品名：Rapamune

全部名称：雷帕鸣，西罗莫司片，sirolimus，Rapamune

适应症

雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)适用于13岁或以上的接受肾移植的患者，预防器官排斥。建议与环孢素和皮质类固醇类联合使用。

用法用量

1、口服，每日一次。

2、建议与环孢素和皮质类固醇类合并使用。

3、在移植后，应尽可能早地开始服用。对新的移植受者，首次应服用的负荷量，即其维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg，维持量为2mg/天。

4、虽然在临床试验中，所用的15mg的负荷量和5mg/天的维持量是安全有效的，但对于肾移植患者，尚不明确2mg以上的剂量疗效上的益处。每日服用雷帕鸣(西罗莫司片)2mg的患者，其总体的安全性优于每日服用雷帕鸣(西罗莫司片)5mg的患者。

不良反应

1、心血管：外周水肿（≥20%-58%），高血压（49%），水肿（18%-20%），胸痛（LAM淋巴管平滑肌瘤病），深静脉血栓形成，肺栓塞，心动过速

2、中枢神经系统：头痛（≥20%-34%），疼痛（29%-33%），头晕（LAM，淋巴管平滑肌瘤病）

3、皮肤科：寻常痤疮（≥20%-22%）、皮疹（10%-20%）

4、内分泌代谢：高甘油三酯血症（45%-57%），高胆固醇血症（20%-46%），闭经，糖尿病，月经过多，高血容量，低血钾，乳酸脱氢酶升高，月经疾病，卵巢囊肿

5、胃肠道：便秘（36%-38%）、腹痛（≥20%-36%）、腹泻（≥20%-35%）、恶心（≥20%-31%）、口腔炎（3%-＞20%）

6、泌尿生殖系统：尿路感染（33%）

7、血液和肿瘤：贫血（23%-33%）、血小板减少（14%-30%）、淋巴增生性疾病（≤3%；包括淋巴瘤）、皮肤癌（≤3%；包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤）、溶血性尿毒症综合征、白细胞减少症、淋巴囊肿、血栓性血小板减少性紫癜

8、感染：单纯疱疹感染、带状疱疹、败血症

9、神经肌肉和骨骼：关节痛（25%-31%）、肌痛（LAM，淋巴管平滑肌瘤病）、骨坏死

10、肾：血清肌酐升高（39%-40%），肾盂肾炎

11、呼吸道：鼻咽炎（LAM）、鼻出血、肺炎、上呼吸道感染（LAM,淋巴管平滑肌瘤病）

12、其他：伤口愈合损伤

禁忌

对雷帕鸣(西罗莫司片)或制剂的任何成分过敏者禁用。

注意事项

1、过敏性/超敏反应：已报告过敏性反应，血管性水肿、剥脱性皮炎和超敏性血管炎。

2、血管性水肿：已有报道雷帕鸣(西罗莫司片)水平升高或与已知引起血管性水肿的其他药物（如ACE抑制剂）同时使用会增加患病风险。在某些情况下，血管性水肿在停药或减少剂量后消失。

3、感染：免疫抑制也可能增加感染的风险，包括激活潜在病毒感染（包括BK病毒相关的肾病）、致命性感染和败血症。移植术后1年应预防性治疗鸡肺孢子虫肺炎（PCP），移植术后3个月应预防巨细胞病毒（CMV）。

进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由JC病毒重新激活引起的机会性中枢神经系统感染，在接受免疫抑制治疗的患者中已有报道。PML的临床表现包括冷漠、共济失调、认知缺陷、精神错乱和偏瘫；及时评估任何出现神经系统改变的患者；考虑降低移植患者的免疫抑制程度，同时考虑器官排斥的风险。

4、间质性肺病：已观察到间质性肺病（如肺炎、闭塞性细支气管炎、组织性肺炎、肺纤维化等）病例（有些是致命的）；可能与肺动脉高压（包括肺动脉高压）有关。ILD可以通过减少剂量或停止治疗来缓解。

5、高脂血症：可能增加血脂（胆固醇和甘油三酯）。高脂血症患者慎用。监测胆固醇/脂质；如果发生高脂血症，遵循当前的管理指南（饮食、运动、降脂剂）。抗高脂血症治疗可能无法有效的达到正常水平。

6、淋巴囊肿/积液：报告了周围水肿、淋巴水肿、腹水、胸心包积液（包括严重积液和心包填塞）；在对液体积聚耐受性差的患者（如心血管疾病（心力衰竭或高血压）和肺病）中小心使用。

7、恶性肿瘤：皮肤癌的风险增加；限制阳光和紫外线照射；使用适当的防晒措施。

8、蛋白尿：在维持治疗期间，当肾移植患者从钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣(西罗莫司片)时，观察到尿蛋白排泄增加。雷帕鸣(西罗莫司片)转换前较高水平的蛋白尿与转换后较高程度的蛋白尿相关。在一些患者中，蛋白尿可能达到肾病水平；有报道称出现肾病综合征（新发）。

9、肾功能：长期联合应用雷帕鸣(西罗莫司片)和环孢素可增加血清肌酐和降低肾小球滤过率。免疫抑制患者患BK病毒相关肾病的风险增加，这可能损害肾功能并导致移植物丢失；如果有证据表明肾功能恶化，考虑降低免疫抑制负担。同时服用可能改变肾功能的药物的患者应谨慎使用。

10、伤口裂开/愈合：可能与伤口裂开和愈合受损有关；在围手术期要小心。体重指数（BMI）>30kg/㎡的患者伤口异常愈合的风险增加。

11、肝损害：在肝功能不全的患者中谨慎使用；建议减少维持剂量。

12、胎儿毒性：在雷帕鸣(西罗莫司片)的治疗开始前，治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用雷帕鸣(西罗莫司片)的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可使用雷帕鸣(西罗莫司片)。

贮藏

遮光，密闭。

作用机制

雷帕鸣(西罗莫司片)抑制由抗原和细胞因子（白介素IL-2、IL-4和IL-15）激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体的产生。在细胞中，雷帕鸣(西罗莫司片)与免疫嗜素，即FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。此复合物与哺乳动物的雷帕鸣(西罗莫司片)BA分子（mTOR，一种关键的调节激酶）结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1期向S期的发展。

安全与疗效

试验1在美国38个研究单位进行，719例患者参加。于移植后随机分配：284例接受雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)2mg/天， 274例接受雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)5mg/天，161例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/天。试验2在澳大利亚、加拿大、欧洲和美国共34个研究单位进行，576例患者参加。

于移植前随机分配：227例接受雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)2mg/天，219例接受雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)5mg/天， 130例接受安慰剂。在这两项试验中，禁用抗淋巴细胞抗体诱导治疗。在这两项试验中，主要疗效的终点是在移植后最初6个月内治疗失败的比率。治疗失败定义为急性排斥反应首次发作(经活组织检查证实)，移植物丢失或死亡。

试验分析结果：与硫唑嘌呤和安慰剂比较，移植后6个月中，雷帕鸣(西罗莫司片、Rapamune)2mg/天和5mg/天剂量水平，显著降低了治疗失败的发生率。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/3275b824-3f82-4151-2ab2-0036a9ba0acc/spl-doc?hl=sirolimus