曲美替尼+达拉非尼治疗BRAF V600E突变低级别浆液性卵巢癌患者

卵巢癌是美国女性癌症相关死亡的第五大常见原因，卵巢癌每年导致14070人死亡。高级别浆液性癌是其中最常见的亚型，而低级别浆液性卵巢腺癌仅占10％。此外，高级别浆液性卵巢癌具有极强的侵袭性，而低级别浆液性卵巢癌对化疗的敏感性较低，相对难以治疗。

卵巢浆液性交界瘤通常是低级别浆液性癌的前兆。大约68％的侵袭性低级别浆液性癌和交界瘤病例中存在BRAF和KRAS突变，但很少有p53突变。高级别浆液性癌通常含有p53突变，但不常表达BRAF和KRAS突变。

低级别浆液性卵巢癌在KRAS和BRAF突变介导的MAP激酶途径中突变率高；其中约有35％存在V600E BRAF突变，针对该突变的靶向药物更有效。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

与黑色素瘤相似，携带V600E BRAF突变的低级别浆液性卵巢癌患者对分子靶向药物——BRAF和MEK 1/2抑制剂治疗（例如，cobimetinib，vemurafenib）反应良好。在本报告中，描述了一名接受过多种治疗的BRAF V600E突变低级别浆液性卵巢癌患者，该患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗有效。

病例报告

一名47岁女性，无显著病史，最初因骨盆肿块和CA-125为183U/mL于2010年9月在肿瘤科就诊。她接受了剖腹探查术，全腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，卵巢切除术和肿瘤切除术。手术切除了所有肿瘤；病理评估后，患者被诊断为IIIB期低级别浆液性卵巢癌。

该患者于2010年10月开始使用紫杉醇（175mg/m2）和卡铂（AUC6）化疗6周，后继续接受紫杉醇维持治疗（135mg/m2），CA-125下降至40U/mL。然而，2014年8月，患者的CA-125升高至191U/mL，CT/PET扫描显示腹腔盆腔复发阳性。此后，她接受六个周期的紫杉醇（175mg/m 2）和卡铂（AUC 6）化学疗法治疗，使CA-125下降至72U/mL。

疾病保持稳定至2015年3月，腹腔镜评估显示膀胱宫颈间隙和双侧膈肌粟粒性病灶；给予4个周期托泊替康（2mg/m 2），在治疗结束时，CA-125在77U/mL基本保持恒定。

于2015年10月完成脂质体多柔比星（40mg/m2）和贝伐单抗（10mg/kg）联合治疗，但患者的CA-125持续升高至130U/mL。随后从2015年10月至2016年4月给予吉西他滨（900mg/m 2）和依托泊苷（50mg/m 2），而CA-125水平增加至909U/mL。

2016年5月，给予患者培美曲塞（500mg/m2），在2017年2月第14周期后，患者的CA-125降至166U/mL；但在2017年5月第15周期后，CA-125升至203U/mL。持续接受该方案到2017年9月，CA-125增加至334U/mL。

由于患者的初始癌组织获取于近七年前以及肿瘤异质性，2017年10月进行了腹腔镜活检以获取组织用于Caris检测（Caris MI Profile，Caris Life Sciences，Phoenix，AZ）；检测结果表明，卡铂可能有效，但在接受两个周期治疗后，CA-125上升至1047U/mL，表明疾病进展。另外，分子谱分析揭示了BRAF V600E突变，ATM突变和TUBB3和TOP2A过表达。临床上，患者开始出现呼吸困难，并进行放射性核素血管造影，显示心脏室壁运动正常和轻度心动过速，但没有肺栓塞的证据。

由于存在BRAF突变，该患者于2018年1月接受达拉非尼（150mg）和曲美替尼（2mg）联合治疗；在2018年4月第4周期后，CA-125从1186U/mL下降到102U/mL。胸部、腹部和骨盆CT扫描显示骨盆中部有5×2.3cm的病变，提示肿瘤复发。她继续接受治疗，仅报告轻微疲副作用；在2018年6月第6周期结束后，患者的CA-125值进一步降至35U/mL。随后的胸部、腹部和骨盆CT扫描显示，无腹膜结节或腹部盆腔病变；患者目前仍在接受达拉非尼和曲美替尼治疗。

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