阿法替尼作为HER2突变肺腺癌患者的一线治疗：病例报告

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。在几项HER2外显子20突变非小细胞肺癌（NSCLC）回顾性研究中，它显示出可控的毒性特征和有希望的结果。

本文报道了一名携带HER2外显子20插入突变的IV期肺腺癌患者，其使用阿法替尼作为一线治疗并且实现12个月的无进展生存期（PFS）。据我们所知，这是首次报告一线阿法替尼治疗在HER2外显子20插入突变NSCLC患者中获得部分反应（PR）。

病例报告

一名57岁的非吸烟女性，于2017年7月通过左肺下叶楔形切除术进行左胸膜活检后被诊断为IV期肺腺癌。由于同侧肺叶和胸膜转移，该患者的临床分期（TNM）为T3aN0M1a。肺组织活检的病理结果是浸润肺腺癌。

免疫组化结果显示甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性，ALK，细胞角蛋白（CK）-7和CK-10阴性。脑磁共振成像未观察到颅内转移。从原始诊断活检中提取的肿瘤DNA中，通过下一代测序（NGS）发现外显子20 ERBB2活化突变（p.G776delinsVC），突变频率为28.2％。还检测到p.S45P活化突变的CTNNB1，突变频率为16.03％。检测其他常见突变，例如EGFR，KRAS，NRAS，MET，ALK，ROS1和RET，然而结果均为阴性。该患者之前未接受过化疗或靶向治疗。

患者于2017年8月开始接受阿法替尼（40mg/天）治疗。一个月后，计算机断层扫描显示放射学PR，患者表示胸痛缓解。

患者每两个月接受一次门诊随访，2018年7月接受了最近一次随访。阿法替尼治疗仍在进行中。观察到的主要治疗相关不良事件是腹泻，口腔溃疡和1级皮肤学不良事件。

据文献报道，24名携带HER2突变的肺腺癌患者中有3名接受阿法替尼作为一线治疗，包括本文中的患者。另外两名患者，一名携带TMD V659E突变，另一名携带外显子20插入（YVMA776-779ins）突变，在阿法替尼治疗后均实现疾病稳定（SD）。本文中的患者是唯一一名实现持续PR的外显子20 YVMA插入患者。

大型队列研究报告了HER2突变肺癌的相似临床特征。Mazieres等回顾性分析了65名被诊断为外显子20 HER2框内插入的NSCLC患者。在给予阿法替尼的患者（n=4，SD或PR）中观察到有利的反应，疾病控制率为100％。此外，Mazieres等人还进行了欧洲EUHER2研究，以确定多药物治疗HER2外显子20插入突变肺腺癌患者的疗效：11名患者接受阿法替尼治疗，中位PFS为3.9个月。与传统化疗相比，未观察到HER2-TKI治疗的显著优势。

虽然跨膜结构域（TMD）突变很少发生，但也引起了研究的关注。Ou等人前瞻性分析了8551名肺腺癌患者的肿瘤细胞，并确定了15例HER2 TMD突变（V659E/D，G660D），其中两例同时出现ErbB2受体酪氨酸激酶2基因扩增。值得注意的是，4名TMD突变患者中，3名患者给予一线或二线阿法替尼，实现部分反应或代谢反应5-18个月，这表明，阿法替尼不仅对激酶结构域突变患者有利，对TMD突变患者也有潜在益处。

总之，本文报告了一名HER2突变患者，给予一线阿法替尼治疗实现连续PR至少12个月，显著长于培美曲塞/顺铂治疗的中位PFS（6.9个月）。这一治疗结果与其他阿法替尼一线治疗病例共同表明，应进行大规模队列研究，以研究一线阿法替尼相比传统培美曲塞/顺铂治疗HER2阳性肺腺癌患者的疗效和安全性。

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