卡博替尼获批肝细胞癌二线治疗

近日，据Exelixis公司表示，美国FDA已批准卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx）作为接受过索拉非尼（Nexavar）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。

Exelixis总裁兼首席执行官Michael M.Morrissey博士在声明中表示：“对于患有这种侵袭性肝癌的患者来说，卡博替尼的这一新适应症是一项重要的进步。卡博替尼这次获批是一个重要的里程碑，我们将对卡博替尼如何使其他难治性癌症患者受益继续进行探索。“

“晚期肝细胞癌的患者接受系统治疗后通常预后不良，治疗选择有限，尤其是接受索拉非尼治疗后疾病进展时，患者迫切需要新的治疗选择。”CELESTIAL试验主要研究者、纪念斯隆凯特琳癌症中心医学博士Ghassan K.Abou-Alfa在一份声明中称，“CELESTIAL试验的结果表明，卡博替尼具有良好的有效性和安全性，已成为减缓疾病进展和改善治疗效果的新疗法。”

该批准的依据为III期CELESTIAL试验的结果。根据2018年胃肠肿瘤研讨会发布的CELESTIAL试验结果：在经治晚期肝细胞癌（HCC）患者中，与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗的中位总生存期（OS）改善了2.2个月。

在这项双盲试验中，卡博替尼组的中位OS为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月，死亡风险降低24％（HR，0.76;95％CI，0.63-0.92;P=.0049）。卡博替尼的中位无进展生存期（PFS）为5.2个月，而安慰剂为1.9个月，进展或死亡风险降低56％（HR，0.44,95％CI，0.36-0.52）;P<.0001）。

在CELESTIAL试验中，707名患者以2：1的比例随机接受卡博替尼（n=470）或安慰剂（n=237）治疗。所有晚期HCC患者的ECOG体力状态评分为0或1分，Child-Pugh A级，接受过至少1种系统治疗后进展；70％仅接受过索拉非尼（Nexavar）。根据疾病的病因，地理区域以及肝外转移（EHS）和/或大血管侵犯（MVI）对患者进行分层。

两组间基线特征类似。总体而言，中位年龄为64岁，82％为男性。基线病因包括乙型肝炎病毒感染（38％）和丙型肝炎病毒感染（24％）。超过四分之三的患者有EHS（78％），30％有MVI，27％的患者两者兼有。四分之一（25％）的患者在亚洲入组，27％的患者接受过2种系统治疗。

根据RECIST 1.1标准评估，卡博替尼的客观缓解率（ORR）为4％，安慰剂组为0.4％（P=.0086）。多激酶抑制剂卡博替尼的疾病控制率（包括疾病稳定患者）为64％，而安慰剂为33％。

对仅接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者亚组分析显示，卡博替尼组的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月（HR，0.70;95％CI，0.55-0.88）。卡博替尼组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为1.9个月（HR，0.40;95％CI，0.32-0.50）。

卡博替尼组因治疗相关不良事件（AE）停止治疗的患者比例（16％）相比安慰剂（3％）更高。卡博替尼vs安慰剂最常见的3/4级不良事件为手足综合征（17％vs 0％），高血压（16％vs 2％），天冬氨酸氨基转移酶增加（12％vs 7％），疲劳（10％vs 4％）和腹泻（10％vs 2％）。

与安慰剂相比，卡博替尼组的5级AE发生率更高。总体而言，卡博替尼组中6名患者报告5级AE，包括：肝功能衰竭，食管支气管瘘，门静脉血栓形成，上消化道出血，肺栓塞，肝肾综合征。安慰剂组中的一名患者死于肝功能衰竭。

2012年卡博替尼被FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌。2016年4月，该药物获批新适应症，作为先前抗血管生成治疗后晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。该批准在2017年12月进一步扩大范围，卡博替尼成为晚期RCC患者的一线治疗。多项卡博替尼相关试验仍在进行中。

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