索拉非尼治疗晚期黑色素瘤：II期研究分析

恶性黑色素瘤的发病率正在上升。目前在大多数情况下，转移性疾病患者的治疗选择有限。根据美国癌症联合委员会的报告，晚期转移性黑色素瘤（IV期）患者的5年生存率仅为2％。

由于碱性成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子的自分泌刺激，通过RAF/MEK/ERK途径增加的信号传导参与黑色素瘤生长、侵袭和转移。此外，早期至晚期黑色素瘤已显示出RAF下游的ERK活性增加。这种ERK活性增加可能是BRAF突变的结果，高达80％的人黑色素瘤中存在BRAF突变。最普遍的致癌BRAF突变是V600E BRAF突变（其存在于63％的黑色素瘤中）。当使用RNA干扰下调BRAF表达时，在人黑色素瘤细胞系中观察到细胞凋亡增加。该观察结果还表明，BRAF是黑色素瘤治疗靶向药物的合理靶点。

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种小分子多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，并可在多种肿瘤模型中提高细胞凋亡率。

在I/II/III期研究中，索拉非尼单药疗法的副作用可控。与索拉非尼相关的最常见不良事件是手足皮肤反应（HFS）、皮疹和腹泻，这些不良事件的严重程度主要为轻度至中度且易于控制。索拉非尼单药治疗晚期难治性肾细胞癌（RCC）的疗效首次在II期试验中得到证实；该试验显示，索拉非尼相对于安慰剂显著延长无进展生存期（PFS）。根据多项研究的结果，索拉非尼于2005年12月在美国获得了上市批准，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）。III期试验显示，相对于安慰剂治疗，接受索拉非尼治疗的患者PFS和总生存期延长（索拉非尼相对于安慰剂的危险比=0.72）。

研究人员公布了索拉非尼单药治疗在进展性晚期黑色素瘤患者队列中的疗效和安全性分析。

共有502名患有多种类型肿瘤的患者（包括RCC和黑色素瘤）参加了该试验（RDT），其中501名患者接受索拉非尼治疗。重点关注37名在入组时患有进行性晚期黑色素瘤的患者。其中，41％的患者东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为0分，而57％的患者的ECOG PS为1分。70％的患者至少接受过一次系统治疗，27％的患者曾接受过放疗。

33名（89％）晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者完成了12周的索拉非尼导入期。在12周评估前停药的4名患者均因不良事件退出研究：3名患者为3级皮肤病（皮肤毒性，n=1；手足综合征，n=2），1名患者为4级脑栓塞事件。

在第12周，37名患者中的34名（92％）可获得研究者评估的二维肿瘤测量数据。一名患者（3％）与基线相比肿瘤缩小25％，因此继续使用开放标签的索拉非尼治疗。该患者的总治疗持续时间为16周，PFS为15周。该患者有三处可测量的肺转移。治疗106天后第一次肺转移缩小75％，136天后缩小84％。治疗106天后，第二处转移性肺部病变缩小了80％，并在136天后消失。治疗106天后，第三处肺转移完全消失。

6名患者（16％）的肿瘤测量值保持在基线水平的25％以内。第一名患者在治疗89天后疾病稳定SD；肿瘤大小没有变化，直到治疗194天后证实疾病进展PD。

第二名患者在治疗79天后疾病稳定SD。治疗115天后，该患者被证实疾病进展PD；然而，在176天进行的扫描中，该患者再次疾病稳定SD。在428天后，通过临床判断认为该患者PD，但是在512天的扫描显示患者仍然处于SD。第三名患者在治疗85天后SD，113天后PD（肿瘤增大53％），但在治疗184天后再次疾病稳定（肿瘤缩小9.9％）。该患者在治疗249天后进展。

第四名患者在治疗96天后SD，在138天后仍然疾病稳定SD（肿瘤缩小6.4％）。在404天，该患者仍SD（肿瘤缩小4.6％），但在453天疾病进展。第五名SD患者在治疗81天后进展；第六名患者在84天（肿瘤缩小15％）和124天（肿瘤增大8.8％）SD，但237天（肿瘤增大2.9％）和321天扫描（肿瘤增大20.6％）确定PD。

之后，将第12周时疾病稳定SD患者随机分组：3名接受安慰剂，3名接受索拉非尼治疗。27名患者（73％）疾病进展PD（即肿瘤增大⩾25％或其他进展的临床证据），并退出研究。

总体而言，接受索拉非尼治疗的37名黑色素瘤患者中的确定最佳反应为：19％疾病稳定（SD）（即n=1开放标签;n=6随机化），62％（n=23）疾病进展（PD），19％（n=7）无法评估。中位PFS为11周。最常见的药物相关不良事件是皮肤症状（例如皮疹/脱屑，51％;手足皮肤反应，35％）。V600E BRAF状态与疾病稳定之间没有关系。17/22名患者活检提取DNA。6名患者V600E突变阳性（n=4有PD;n=1有SD;n=1无法评估反应），11名患者野生型BRAF（n=9 PD;n=1 SD;n=1无法评估反应）。

总之，索拉非尼耐受性良好，但单药治疗（400mg b.i.d.）晚期黑色素瘤患者抗肿瘤活性很弱或没有活性。正在进行晚期黑色素瘤试验评估索拉非尼+其他药物的联合疗法。

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