吉非替尼±培美曲塞一线治疗非鳞状非小细胞肺癌2期试验

非小细胞肺癌（NSCLC）发病机理涉及表皮生长因子受体（EGFR）。某些NSCLC患者亚组（即女性，从不吸烟者，东亚患者，腺癌）中EGFR的突变率较高，使其对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI，例如吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼）更敏感。一项IPASS研究显示，在非鳞状（NS）NSCLC患者（东亚，轻度吸烟者/非吸烟者）中，吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）与卡铂联合紫杉醇化疗可显著延长无进展生存期（PFS）。在亚组分析中，突变型EGFR预测对吉非替尼有更好的反应，而野生型EGFR预测对卡铂加紫杉醇的反应更好。之后的随机研究证实，对于EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗与铂类化疗相比具有临床益处，EGFR-TKI现在是这类患者的标准一线治疗。

鉴于其不同的作用机制，EGFR-TKI和化学疗法的联合治疗可进一步改善预后。之前的III期随机研究未显示出联合治疗的临床益处，可能是因为EGFR-TKI和化学疗法之间的拮抗作用，或是因为招募了野生型EGFR肺癌患者。使用序贯治疗方案或专注于更可能携带EGFR突变的患者（例如，东亚患者，从不吸烟者）的研究报告，与单药治疗相比，EGFR-TKI和化疗联合可延长PFS或总生存期（OS）。这些研究表明，EGFR-TKI与化疗联合应用具有潜在的临床益处，但都没有专门招募EGFR突变阳性患者。 

临床前和早期临床研究表明，培美曲塞和EGFR-TKI之间存在潜在的协同作用。胸苷酸合成酶低表达可预测NSCLC患者中培美曲塞的疗效，吉非替尼可抑制NSCLC细胞系中胸苷酸合成酶的表达。培美曲塞加EGFR-TKI可提供多种优势，包括：避免潜在的拮抗作用，毒性不重叠，患者进展后可使用铂类疗法。

这项随机II期研究的主要目的是，在未接受过治疗的IV期或复发性非鳞状NSCLC患者中，确定吉非替尼加培美曲塞（P+G）相比吉非替尼单药治疗能否延长PFS。次要目标包括评估至疾病进展时间（TtPD），总生存期OS，肿瘤反应率，反应持续时间（DoR），生活质量，生物标志物分析和安全性。 

在入组的232名患者中，195名患者被随机分配到吉非替尼加培美曲塞（P+G）组（n=129）或单药吉非替尼组（n=66）。其中，191名患者接受了至少一剂研究药物，并被纳入ITT和安全性人群。

人口统计学和基线临床特征在两组之间比较均衡。大多数患者是女性，从不吸烟者，患有IV期疾病，并且ECOG PS为1分。关于EGFR突变类型，55％的患者外显子19缺失，39％外显子21 L858R点突变。 

在数据库锁定时（2015年5月），144名患者（75％）报告PFS事件（客观疾病进展或死亡）。与单药吉非替尼组（中位数，15.8个月;95％CI，12.6至18.3个月）相比，吉非替尼加培美曲塞（P+G）组的PFS显著延长（中位数，10.9个月;95％CI，9.7至13.8个月，调整HR，0.68;95％CI，0.48至0.96;单侧P=0.014;双侧P=0.029）。两组的Kaplan-Meier曲线在前7到8个月重叠，但之后的时间点发散，有利于P+G组。在亚组分析中（由于样本量较小，使用未经调整的Cox回归模型），在外显子19缺失患者和外显子21 L858R点突变患者中，观察到P+G组相比单药吉非替尼组PFS的统计学显著改善。

至疾病进展时间（TtPD）的评估显示，吉非替尼加培美曲塞（P+G）组与吉非替尼组相比有统计学显著的延长。在PFS分析时，OS数据不成熟。在总体人群或EGFR突变型亚组中，肿瘤反应率在各组之间没有显著差异。在对治疗有反应的患者中，与吉非替尼组相比，P+G组的反应持续时间更长。

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