FDA批准注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者

2020年8月5日，葛兰素史克宣布美国食品药品监督管理局已批准注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)作为单药疗法，用于治疗既往已接受至少四种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。该适应症基于缓解率获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)是全球首个获批的抗BCMA（B细胞成熟抗原）疗法。

GSK首席科学官兼研发总裁HalBarron博士表示：“作为美国第二常见的血液癌症，多发性骨髓瘤是一种无法治愈且具有毁灭性的疾病。注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)是首个获批的抗BCMA疗法，有望改变目前治疗选择有限的复发或难治性骨髓瘤患者的治疗格局。”

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)是GSK2020年在癌症、HIV和慢性肾病等重要未满足医疗需求领域获得的第五个重大药物批准。此次批准标志着GSK肿瘤产品组合在四个月内获得第二个FDA批准。

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)采用多方面的作用机制，靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中发挥重要作用，并表达于多发性骨髓瘤细胞上。

佐治亚州亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所首席医疗官、埃默里大学血液学和肿瘤内科主任、DREAMM-2研究主要研究者SagarLonial医学博士表示：“虽然可治疗，但难治性多发性骨髓瘤是一个重大的临床挑战，疾病对当前标准治疗产生耐药的患者预后较差。由于目前可用的选择有限，这些患者在复发后经常接受同类药物的再次治疗，这就是为什么注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)-BCMA疗法的批准对患者和医生都具有重要意义。”

多发性骨髓瘤研究基金会总裁兼首席执行官PaulGiusti表示：“注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)的批准是复发或难治性多发性骨髓瘤患者的重要进步，因为它为因疾病进展而面临有限选择的患者带来了一种急需的新治疗方法。我们感谢GSK对骨髓瘤患者及其家属的持续承诺。”

2017年，注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)获得FDA授予的突破性疗法认定，该认定旨在促进对在存在重大未满足需求的疾病中显示出临床前景的研究性药物的开发。

适应症

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)适用于治疗既往已接受至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

该适应症基于缓解率获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)作为单药的推荐剂量

2.5mg/kg，每3周静脉注射一次。

不良反应

严重不良反应（＞3%）为肺炎；发热；肾功能损害；脓毒症；高钙血症和输注相关反应。

致命不良反应（3.2%）包括脓毒症；心脏骤停和肺部感染。

最常见的不良反应（≥20%）为角膜病变；视力下降；恶心；视物模糊；发热；输注相关反应和疲劳。

最常见的3级或4级（≥5%）实验室异常为淋巴细胞减少；血小板减少；血红蛋白降低；中性粒细胞减少；肌酐升高和γ-谷氨酰转移酶升高。

注意事项

1、眼部毒性

在218例汇总安全性人群中，77%的患者发生眼部不良反应。眼部不良反应包括角膜病变（76%）、视力变化（55%）、视物模糊（27%）和干眼（19%）。

角膜病变：根据KVA量表，角膜病变报告为1级占7%，2级占22%，3级占45%，4级占0.5%。已有角膜溃疡（溃疡性和感染性角膜炎）病例报告。大多数角膜病变事件发生在最初2个治疗周期内（至第2周期累积发生率为65%）。在2至4级角膜病变患者中，39%在中位随访6.2个月后恢复至1级或以下。在61%仍有持续角膜病变的患者中，28%仍在接受治疗，9%处于随访中，24%的随访因死亡、研究退出或失访而结束。对于事件消退的患者，中位消退时间为2个月（范围：11天至8.3个月）。

视力变化：在218例患者中，19%观察到较好眼视力出现差于20/40的临床显著下降，1.4%观察到较好眼视力为20/200或更差。在视力下降差于20/40的患者中，88%消退，中位消退时间为22天（范围：7天至4.2个月）。在视力下降为20/200或更差的患者中，全部消退，中位持续时间为22天（范围：15至22天）。

监测和患者指导：在基线时、每次给药前以及症状恶化时及时进行眼科检查（视力和裂隙灯）。在首次给药前3周内进行基线检查。每次随访检查应在previousdose后至少1周且在下一次给药前2周内进行。暂停注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)直至改善，并以相同或降低的剂量恢复，或根据严重程度考虑永久停药。建议患者从首次输注开始每天至少使用4次不含防腐剂的润滑滴眼液，并持续至治疗结束。除非眼科医生指示，避免使用隐形眼镜。视力变化可能与驾驶和阅读困难有关。建议患者在驾驶或操作机器时谨慎。注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)仅可通过REMS下的限制性计划获得。

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)REMS：由于眼部毒性风险，注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)仅可通过名为注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)REMS的REMS下的限制性计划获得。注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)REMS的显著要求包括以下内容：

医生必须通过注册并完成注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)REMS培训获得该计划认证。

医生必须向接受注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)的患者提供关于眼部毒性风险以及每次给药前需要进行眼科检查的咨询。

患者必须注册加入注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)REMS并遵守监测要求。

医疗机构必须获得该计划认证，并核实患者已获授权接受注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)。

2、血小板减少症

在218例汇总安全性人群中，69%的患者发生血小板减少症，包括2级13%、3级10%和4级17%。首次血小板减少事件的中位发生时间为26.5天。血小板减少症导致分别有9%、2.8%和0.5%的患者减量、中断给药或停药。6%的患者发生3至4级出血事件，包括1例4级。致命不良反应包括2例脑出血。在基线时和治療期间根据临床指征进行全血细胞计数。考虑根据严重程度暂停和/或减少剂量。

3、输注相关反应

在218例汇总安全性人群中，18%的患者发生输注相关反应，包括1.8%为3级。监测患者是否发生输注相关反应。对于2级或3级反应，中断输注并提供支持治疗。症状缓解后，以较低输注速率恢复。为所有后续输注给予预medication。对于危及生命的输注相关反应，停用注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)并提供适当的急救护理。

4、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制，注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)在给予孕妇时可能导致胎儿伤害，因为它含有基因毒性化合物（微管抑制剂，单甲基澳瑞他汀F[MMAF]）并靶向活跃分裂的细胞。告知孕妇对胎儿的潜在风险。有生殖潜力的女性在注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。有生殖潜力女性伴侣的男性在注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)治疗期间及末次给药后6个月内使用有效避孕措施。

特殊人群用药

1、哺乳期

尚无关于注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)存在于人乳中或对母乳喂养婴儿或乳汁分泌影响的数据。由于对母乳喂养婴儿存在严重不良反应的潜在风险，女性在注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)治疗期间及末次给药后3个月内不要进行母乳喂养。

2、有生殖潜力的女性和男性

注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)在给予孕妇时可能导致胎儿伤害。尚无关于孕妇使用注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)以评估药物相关风险的数据。未使用注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)进行动物生殖研究。

3、妊娠

有生殖潜力的女性在开始注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)治疗前进行妊娠检测。注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)可能损害女性和男性的生育能力。

4、老年用药

在DREAMM-2中接受注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)的患者中，角膜病变发生在80%的年龄小于65岁患者和73%的年龄65岁及以上患者中。

在DREAMM-2中接受注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)2.5mg/kg剂量的患者中，角膜病变发生在67%的年龄小于65岁患者和73%的年龄65岁及以上患者中。

5、肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者（根据肾脏病饮食改良方程估算的估计肾小球滤过率30至89mL/min/1.73m2），不建议调整剂量。

对于严重肾功能损害（eGFR15至29mL/min/1.73m2）或终末期肾病（ESRD）且eGFR<15mL/min/1.73m2（未透析或需要透析）的患者，尚未确定推荐剂量。

6、肝功能损害

对于轻度肝功能损害患者（总胆红素≤正常上限且天冬氨酸氨基转移酶>ULN，或总胆红素1至≤1.5倍ULN且任何AST），不建议调整剂量。

对于中度或重度肝功能损害患者（总胆红素>1.5倍ULN且任何AST），尚未确定注射用玛贝兰妥单抗(Belantamab mafodotin)的推荐剂量。