Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)适用于治疗症状发作年龄在12岁及以下的成人和儿科胸苷激酶2缺乏症(TK2d)患者。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的适应症

Kygevvi用于治疗成人及症状发作年龄在12岁或以下的儿科胸苷激酶2缺乏症（TK2d）患者。

FDA已授予其治疗TK2d的孤儿药资格。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的用法用量

1、治疗前筛查

应获取丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素水平。

2、患者监测

应每年并根据临床需要监测ALT、AST和总胆红素水平。

监测水合状态，并因腹泻和/或呕吐及时进行电解质补充治疗。

3、给药方法

与食物同服（作为口服溶液）给药。

药品供应为一次性使用包装，每包含有多塞西汀2克和多瑞布替汀2克，给药前必须进行复溶。请使用制造商提供的给药套件来配制和给予规定剂量。

应由成年人进行配制和给药操作。

每天早晨取所需数量的包装，以配制一日用量的溶液。每包使用40毫升水进行复溶；请勿使用任何其他液体。

为配制溶液，先将适量室温（20-25°C）水加入混合瓶中。然后，将所需数量包装中的粉末加入混合瓶中。将定量杯紧密盖在混合瓶上，通过将瓶身倒置至少20次来轻轻混合溶液；重复此操作直至粉末完全溶解。

混合后的溶液可能看起来浑浊，且底部或顶部可能有少量残留粉末。

口服给药

每次给药前，将混合瓶缓慢地来回倒置至少3次。

使用定量杯或口服注射器，根据每次给药的体积量取溶液。家用器具如量杯或勺子不是合适的量取装置。

将溶液分成3等份剂量给药，每剂约间隔6小时（前后误差不超过2小时），且需随餐服用。

如果剂量被吐出或未完全服下，请勿再次给药。在下一个预定时间服用下一剂。

通过饲管给药

与大多数常用的饲管兼容，包括由不含DEHP[邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯]的PVC、聚氨酯（PUR）和硅胶（SIL）材料制成的饲管。

使用兼容的注射器抽取溶液并立即给药。

冲洗注射器或饲管中残留的溶液，直至无溶液残留。用相当于灌注容积的单次水量冲洗饲管。

4、剂量

儿科患者

对于症状发作年龄在12岁及以下的儿科患者，推荐剂量如下：

推荐的起始剂量为260毫克/公斤/天（多塞西汀130毫克和多瑞布替汀130毫克）。

推荐的中间剂量为520毫克/公斤/天（多塞西汀260毫克和多瑞布替汀260毫克）。

推荐的维持剂量为800毫克/公斤/天（包含多塞西汀400毫克和多瑞布替汀400毫克）。

在目前剂量水平至少治疗2周后，根据耐受性情况，逐步增加至下一剂量水平。

每日总剂量应分成3等份，每剂约间隔6小时（前后误差不超过2小时）给药。

成人

推荐的起始剂量为260毫克/公斤/天（多塞西汀130毫克和多瑞布替汀130毫克）。

推荐的中间剂量为520毫克/公斤/天（多塞西汀260毫克和多瑞布替汀260毫克）。

推荐的维持剂量为800毫克/公斤/天（多塞西汀400毫克和多瑞布替汀400毫克）。

在目前剂量水平至少治疗2周后，根据耐受性情况，逐步增加至下一剂量水平。

每日总剂量应分成3等份，每剂约间隔6小时（前后误差不超过2小时）给药。

5、漏服处理

如果漏服一剂，应尽快服用。如果距离下一次预定服药时间不足2小时，则应跳过漏服的剂量，并恢复常规服药时间表。

6、针对不良反应的剂量调整

肝毒性

如果出现肝损伤的体征或症状，应中断治疗，直至ALT、AST和总胆红素水平恢复正常或稳定在新的基线水平。

考虑以最后一次耐受剂量重新开始使用Kygevvi，并根据耐受性增加剂量。

如果肝损伤的体征和症状持续存在或恶化，应考虑永久停止治疗。

胃肠道毒性

根据腹泻和/或呕吐的严重程度，降低Kygevvi的剂量或中断治疗，直至症状改善或恢复至基线水平。考虑以最后一次耐受剂量重新开始用药，并根据耐受性增加剂量。

对于持续性或复发性腹泻和/或呕吐，应考虑永久停药，如果发生脱水，应立即进行电解质补充治疗。

7、特殊人群

肝功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害似乎对Kygevvi的药代动力学有不同的影响，且各组分无法单独进行剂量调整。

老年患者

目前尚无具体的剂量建议。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的注意事项

1、肝脏影响

有报告称ALT和/或AST水平升高。

在开始治疗前，应获取基线ALT、AST和总胆红素水平。

如果观察到肝损伤的体征或症状，应中断治疗，直至肝转氨酶和总胆红素水平恢复至基线水平或稳定在新的基线水平。

如果体征或症状持续存在或恶化，应考虑永久停止治疗。

应每年并根据临床需要监测肝转氨酶和总胆红素水平。

2、胃肠道影响

有报告称，腹泻和呕吐导致住院、剂量减少和永久停药。

根据严重程度，减少剂量或中断治疗，直至腹泻和/或呕吐改善或恢复至基线水平。考虑以最后一次耐受剂量重新开始用药，并根据耐受情况增加剂量。

对于持续性或复发性腹泻和/或呕吐，应考虑永久停止治疗，并根据临床需要进行电解质补充等支持性护理。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的特殊人群用药

1、妊娠

尚无人体使用数据。

在动物生殖研究中，在器官形成期给予Kygevvi，在暴露量高于最大推荐人用剂量时，观察到了母体和胎儿毒性。

2、哺乳

尚不清楚Kygevvi是否分布至人乳中，或该复方药物是否对母乳喂养的婴儿或乳汁分泌有任何影响。

文献报道核苷和核苷酸存在于人乳中。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Kygevvi的临床需求，以及该药物或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿科使用

已确定在症状发作年龄≤12岁的胸苷激酶2缺乏症儿科患者中的安全性和有效性。与成人相比，更高比例的儿科患者经历了呕吐和肝转氨酶升高的不良反应。儿科患者的严重不良反应包括2名患者因腹泻住院。

4、老年使用

临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻成人患者不同。

5、肝功能损害

关于肝功能损害患者使用的充分数据尚不充分。

肝脏代谢似乎不是Kygevvi消除的主要途径。

有限数据表明肝功能损害不影响多塞西汀或多瑞布替汀的药代动力学。

6、肾功能损害

在中度（eGFR≥30且≤59mL/min/1.73m²）或重度（eGFR≥15且≤29mL/min/1.73m²）肾功能损害患者中，Kygevvi的血浆浓度升高；尚未在轻度肾功能损害患者中评估其药代动力学。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的不良反应

最常见的不良反应（发生率≥5%）包括：腹泻、腹痛（包括上腹痛）、呕吐、ALT升高、AST升高。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的药物相互作用

在临床相关浓度下，Kygevvi不是CYP同工酶的诱导剂、抑制剂或底物。

在临床相关浓度下，Kygevvi不抑制P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆盐输出泵（BSEP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OCT）1、OCT2、多药及毒素外排转运体（MATE）1或MATE2-K。多瑞布替汀可能是BCRP的底物，但临床意义尚不明确。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的作用机制

Kygevvi是两种嘧啶核苷的固定组合。

给予Kygevvi可将嘧啶核苷Kygevvi掺入骨骼肌线粒体DNA中，从而恢复TK2d突变小鼠的线粒体DNA拷贝数。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

尚未确定。

食物影响

健康成年人在高脂、高热量餐后口服给药后，与空腹条件相比，多塞西汀的血药浓度峰值和AUC分别增加了79%和137%，多瑞布替汀分别增加了27%和74%。

血浆浓度

多塞西汀达到血药浓度峰值的中位时间约为2小时，多瑞布替汀约为4小时。

2、分布

血浆蛋白结合率低于10%。

3、代谢

Kygevvi分别主要被胞苷脱氨酶和胸苷磷酸化酶降解为其核碱基和2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸部分。

多塞西汀分解代谢的中间产物是脱氧尿苷、尿嘧啶和二氢尿嘧啶，终产物是β-丙氨酸、氨和二氧化碳。

胸腺嘧啶（多瑞布替汀的嘧啶核碱基）随后被分解代谢为二氢胸腺嘧啶，最终转化为γ-氨基异丁酸和二氧化碳。

不被CYP同工酶代谢。

4、消除途径

在健康受试者中，Kygevvi的尿排泄率均低于1%。

健康成年受试者在进食条件下单次口服给予多塞西汀133毫克/公斤和多瑞布替汀133毫克/公斤后，多塞西汀的半衰期为1小时，多瑞布替汀的半衰期为5小时。

Kygevvi(Doxecitine and doxirbitmine)储存

口服溶液用粉末的储存温度为20-25°C（允许在15-30°C之间偏移）。

复溶后的溶液可在室温（20-25°C）或冰箱（2-8°C）下储存。复溶后16小时内或服用/给予完3次等分日剂量后（以先到者为准），应丢弃任何剩余的溶液。

温馨提示

1、告知患者每天早晨配制一日用量的Kygevvi溶液，并且每次服药均需随餐服用。

2、告知患者Kygevvi可能导致腹泻和呕吐，建议患者如在服用Kygevvi期间出现持续数日以上的腹泻和呕吐，应及时向其医疗保健提供者报告。