泊马度胺(Pomalidomide)的适应症与注意事项

泊马度胺（Pomalidomide、Pomalyst）是由美国CelgeneCorporation研发的第三代免疫调节剂，属沙利度胺类似物。该药通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及调节免疫反应发挥作用，2013年获FDA批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，后扩展至卡波西肉瘤等适应症。

泊马度胺适应症

1、多发性骨髓瘤

泊马度胺联合地塞米松，用于治疗既往至少接受过来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂两种治疗、且在末次治疗期间或治疗结束后60天内出现疾病进展的成人多发性骨髓瘤（MM）患者。

2、卡波西肉瘤

泊马度胺用于治疗：

高效抗逆转录病毒治疗（HAART）失败后的艾滋病相关卡波西肉瘤（KS）成人患者。

HIV阴性成人卡波西肉瘤患者。

本适应症基于总缓解率通过加速批准程序获批。该适应症的持续批准，可能取决于确证性临床试验中临床获益的验证与描述。

泊马度胺用法用量

1、给药前妊娠检测

有生育潜力的女性必须妊娠检测阴性，并在开始泊马度胺治疗前采取避孕措施。

2、多发性骨髓瘤推荐剂量

推荐剂量：4mg，每日一次口服，每28天为一周期，第1～21天服用，持续至疾病进展。泊马度胺需与地塞米松联合使用。

3、卡波西肉瘤推荐剂量

推荐剂量：5mg，每日一次口服，每28天为一周期，第1～21天服用，持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。艾滋病相关卡波西肉瘤患者应继续使用HAART抗HIV治疗。

4、血液学不良反应的剂量调整

多发性骨髓瘤血液学不良反应剂量调整

中性粒细胞计数≥500/μL且血小板计数≥50000/μL时，方可开始新的治疗周期。

卡波西肉瘤血液学不良反应剂量调整

中性粒细胞计数≥1000/μL且血小板计数≥75000/μL时，方可开始新的治疗周期。

5、非血液学不良反应剂量调整

出现血管性水肿、过敏反应、4级皮疹、皮肤剥脱、大疱或其他严重皮肤反应时，永久停用泊马度胺。

其他3级或4级毒性，可暂停治疗，待毒性缓解至≤2级后，由医生判断以比原剂量低1mg恢复用药。

6、强效CYP1A2抑制剂合用的剂量调整

避免泊马度胺与强效CYP1A2抑制剂合用。若无法避免，泊马度胺剂量减至2mg。

7、透析重度肾功能不全患者剂量调整

透析日需在透析结束后服用泊马度胺。

多发性骨髓瘤透析患者：推荐剂量减至3mg每日一次。

卡波西肉瘤透析患者：推荐剂量减至4mg每日一次。

8、肝功能损伤患者剂量调整

多发性骨髓瘤

轻中度肝损伤（Child-PughA/B）：剂量减至3mg每日一次。

重度肝损伤（Child-PughC）：剂量减至2mg每日一次。

卡波西肉瘤

轻、中、重度肝损伤（Child-PughA/B/C）患者，剂量均减至3mg每日一次。

9、给药方法

胶囊用水整粒吞服，不得掰开、咀嚼或打开胶囊。泊马度胺可与或不与食物同服。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

泊马度胺不良反应

多发性骨髓瘤（MM）：最常见不良反应（≥30%）包括疲劳与乏力、中性粒细胞减少、贫血、便秘、恶心、腹泻、呼吸困难、上呼吸道感染、背痛、发热。

卡波西肉瘤（KS）：最常见不良反应（含实验室指标异常，≥30%）包括中性粒细胞绝对计数或白细胞降低、肌酐或血糖升高、皮疹、便秘、疲劳、血红蛋白降低、血小板降低、磷酸盐降低、白蛋白降低、血钙降低、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、恶心、腹泻。

泊马度胺禁忌症

1、妊娠

泊马度胺禁用于妊娠女性。妊娠女性使用泊马度胺可导致胎儿损害。泊马度胺为沙利度胺类似物，在大鼠和兔器官形成期给药时具有致畸性。若患者在用药期间怀孕，应告知其胎儿可能面临的潜在风险。

2、超敏反应

对泊马度胺或任何辅料存在严重超敏反应（如血管性水肿、过敏性休克）的患者，禁用泊马度胺。

泊马度胺注意事项

1、胚胎-胎儿毒性

泊马度胺为沙利度胺类似物，妊娠期禁用。沙利度胺为已知的人类致畸物，可导致严重出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。

育龄女性

育龄女性必须在开始泊马度胺治疗前至少4周、治疗期间、剂量中断期间以及治疗结束后至少4周内避免怀孕。女性必须持续禁欲避免异性性行为，或采用两种可靠避孕方式，从开始泊马度胺治疗前4周、治疗期间、剂量中断期间，直至停药后持续4周。

开始治疗前必须获得两次妊娠检测阴性结果：第一次检测应在开具泊马度胺治疗前10～14天内完成，第二次在24小时内完成。随后在治疗第一个月每周检测一次，月经规律女性之后每月一次，月经不规律女性每两周一次。

男性

泊马度胺可出现在用药患者的精液中。因此，男性在服用泊马度胺期间及停药后长达4周内，与育龄女性发生任何性接触时均必须使用乳胶或合成避孕套，即使已接受输精管结扎术。服用泊马度胺的男性患者不得捐献精子。

献血

患者在泊马度胺治疗期间及停药后4周内不得献血，因血液可能输注给妊娠女性，使胎儿暴露于泊马度胺。

2、PS-PomalidomideREMS计划

由于存在胚胎-胎儿风险，泊马度胺仅可通过一项名为PS-PomalidomideREMS的风险评估与缓解策略限制性项目获取。

PS-PomalidomideREMS的必需组成部分包括：

处方医师必须注册并遵守REMS要求，获得PS-PomalidomideREMS认证。

患者必须签署《患者-医师协议表》并遵守REMS要求。育龄未孕女性患者必须遵守妊娠检测与避孕要求，男性必须遵守避孕要求。

药房必须获得PS-PomalidomideREMS认证，仅可向获授权且符合REMS要求的患者配发药品。

3、静脉与动脉血栓栓塞

接受泊马度胺治疗的患者中曾观察到静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓、肺栓塞）及动脉血栓栓塞事件（心肌梗死、卒中）。在试验2中，强制使用抗凝治疗的前提下，泊马度胺联合低剂量地塞米松组血栓栓塞事件发生率为8.0%，高剂量地塞米松组为3.3%。静脉血栓栓塞事件发生率分别为4.7%和1.3%。动脉血栓栓塞事件发生率分别为3.0%和1.3%。

具有已知危险因素（包括既往血栓）的患者风险可能更高，应采取措施尽量降低所有可改变因素（如高脂血症、高血压、吸烟）。建议进行血栓预防，方案选择应基于患者潜在风险因素评估。

4、多发性骨髓瘤患者联用帕博利珠单抗、沙利度胺类似物与地塞米松时死亡率增加

在两项多发性骨髓瘤随机临床试验中，在沙利度胺类似物联合地塞米松基础上加用帕博利珠单抗（尚无PD-1/PD-L1抗体获批该用法）会导致死亡率升高。除对照临床试验外，不推荐多发性骨髓瘤患者使用PD-1/PD-L1抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗。

5、血液学毒性

多发性骨髓瘤

在接受泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗的试验1和2中，中性粒细胞减少是最常见的3/4级不良反应，其次为贫血和血小板减少。两项试验中任意级别中性粒细胞减少发生率均为51%，3/4级中性粒细胞减少发生率为46%，发热性中性粒细胞减少发生率为8%。

应监测患者血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少。前8周每周监测全血细胞计数，之后每月监测。患者可能需要暂停给药和/或调整剂量。

卡波西肉瘤

在试验12-C-0047中，血液学毒性是最常见的不良反应（所有级别及3/4级）。50%患者出现3/4级中性粒细胞减少。应监测患者血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少。前12周每两周监测全血细胞计数，之后每月监测。根据反应严重程度暂停、减量或永久停用泊马度胺。

6、肝毒性

接受泊马度胺治疗的患者中曾出现肝功能衰竭，包括致死病例。也曾观察到丙氨酸氨基转移酶和胆红素升高。应每月监测肝功能检查。肝酶升高时停用泊马度胺并进行评估。待指标恢复基线后，可考虑以更低剂量恢复治疗。

7、严重皮肤反应

曾报告严重皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）及伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。DRESS可表现为皮肤反应（如皮疹、剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结肿大，并伴随全身并发症如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。此类反应可能致死。出现2级或3级皮疹时，可考虑暂停或停用泊马度胺。出现4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或其他严重皮肤反应（如SJS、TEN、DRESS）时，永久停用泊马度胺。

8、头晕与意识模糊

在接受泊马度胺联合低剂量地塞米松的试验1和2中，14%患者出现头晕，7%出现意识模糊。1%患者出现3/4级头晕，3%出现3/4级意识模糊。应指导患者避免处于头晕或意识模糊可能导致危险的场景，在未获得充分医疗建议前，不服用其他可能引起头晕或意识模糊的药物。

9、神经病变

在接受泊马度胺联合低剂量地塞米松的试验1和2中，18%患者出现神经病变，约12%出现周围神经病变。试验2中2%患者出现3级神经病变，两项试验均未报告4级神经病变不良反应。

10、第二原发恶性肿瘤风险

在多发性骨髓瘤以外的临床试验中，接受泊马度胺治疗的患者曾报告急性髓系白血病病例。

11、肿瘤溶解综合征

接受泊马度胺治疗的患者可能发生肿瘤溶解综合征（TLS）。治疗前肿瘤负荷高的患者为TLS高危人群，应密切监测并采取适当预防措施。

12、超敏反应

曾报告泊马度胺相关超敏反应，包括血管性水肿、过敏性休克及过敏反应。出现血管性水肿或过敏性休克时，永久停用泊马度胺。

泊马度胺特殊人群用药

1、妊娠

基于作用机制及动物研究结果，妊娠女性使用泊马度胺可导致胚胎-胎儿损害，妊娠期禁用。

泊马度胺为沙利度胺类似物。沙利度胺为人类致畸物，可导致高发且严重、危及生命的出生缺陷，如缺肢、短肢、骨骼发育不良、骨骼缺失、外耳异常（包括无耳、耳廓过小、外耳道狭小或缺失）、面神经麻痹、眼部异常（无眼球、小眼球）及先天性心脏缺陷。也可出现消化道、泌尿道及生殖道畸形，约40%患儿在出生时或出生后不久死亡。

泊马度胺在大鼠和兔的器官形成期给药时均具有致畸性，且给药后可通过家兔胎盘屏障。如在妊娠期使用本品或用药期间怀孕，应告知患者胎儿潜在风险。

若治疗期间发生妊娠，立即停药，并转诊至具有生殖毒性诊疗经验的妇产科医师进一步评估与咨询。同时按前述途径上报疑似胎儿暴露事件。

2、哺乳期

尚无泊马度胺是否经人乳分泌、对母乳喂养婴儿的影响及对泌乳量影响的数据。泊马度胺可经泌乳大鼠乳汁排泄。由于许多药物可经人乳分泌，且泊马度胺可能对母乳喂养婴儿造成不良反应，建议女性治疗期间不要哺乳。

3、育龄期男女

泊马度胺在妊娠期使用可致胎儿损害。开始治疗前及治疗期间需确认育龄女性妊娠状态。告知育龄女性必须在治疗前4周、用药期间、剂量中断期间及停药后至少4周内避免怀孕。

育龄女性开始治疗前必须两次妊娠检测均为阴性：第一次在处方前10～14天内完成，第二次在处方前24小时内完成。开始治疗后及剂量中断期间，前4周每周检测一次。月经规律者之后每4周一次，月经不规律者每2周一次。如出现停经或月经异常出血，需进行妊娠检测与咨询，并暂停泊马度胺治疗。

避孕

女性育龄女性必须持续禁欲，或同时采用两种可靠避孕方式：一种高效方式（输卵管结扎、宫内节育器、激素类避孕药、伴侣输精管结扎术）+一种额外有效方式（男用乳胶/合成避孕套、隔膜、宫颈帽）。避孕措施需在治疗前4周开始，贯穿治疗及剂量中断期，并持续至停药后4周。即使有不孕史（子宫切除除外），也需采取可靠避孕。必要时可转诊至专业避孕机构。

男性泊马度胺可存在于男性精液中。因此男性在用药期间及停药后4周内，与育龄女性发生任何性接触时均必须使用乳胶/合成避孕套，即使已行输精管结扎术。用药男性不得捐献精子。

不孕

基于动物研究结果，泊马度胺治疗可能损害女性生育能力。

4、儿科使用

泊马度胺在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年使用

多发性骨髓瘤

临床研究中44%患者＞65岁，10%＞75岁。老年与年轻患者疗效总体无差异。但＞65岁患者发生肺炎的可能性更高。

卡波西肉瘤

28例接受泊马度胺治疗的患者中，11%≥65岁，3.6%≥75岁。纳入老年患者数量不足，无法判断其反应是否与年轻患者存在差异。

6、肾功能损害

与肾功能正常患者相比，需要透析的重度肾功能不全患者泊马度胺AUC升高38%，严重不良反应（SAE）发生率升高64%，建议调整起始剂量。透析日患者需在血液透析结束后服用泊马度胺，因透析可显著降低药物暴露量。

7、肝功能损害

泊马度胺主要经肝脏代谢。单次给药后，轻（Child-PughA）、中（Child-PughB）、重度（Child-PughC）肝功能损害受试者的AUC较肝功能正常者分别升高51%、58%、72%。肝功能损害患者建议调整剂量。

8、吸烟

吸烟可通过诱导CYP1A2降低泊马度胺AUC。告知患者吸烟可能降低泊马度胺疗效。

泊马度胺药物相互作用

影响泊马度胺血浆浓度的药物

CYP1A2抑制剂

在健康受试者中，联用强效CYP1A2抑制剂氟伏沙明，可使泊马度胺的血药峰浓度（Cmax）升高24%，药时曲线下面积（AUC）升高125%。泊马度胺暴露量增加可能升高相关毒性风险。应避免联用强效CYP1A2抑制剂（如环丙沙星、氟伏沙明）。如无法避免合用，需降低泊马度胺剂量。

泊马度胺药物过量

血液透析可清除循环中的泊马度胺。

泊马度胺药代动力学

在接受泊马度胺4mg每日一次单药或联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者中，稳态下泊马度胺的药物暴露量为：AUC（变异系数CV%）=860（37%）ng・h/mL，Cmax（CV%）=75（32%）ng/mL。

在接受泊马度胺5mg每日一次治疗的卡波西肉瘤（KS）患者中，稳态下药物暴露量为：AUC=462.3ng・h/mL（82%），Cmax=53.1ng/mL（50%）。

吸收

多发性骨髓瘤或卡波西肉瘤患者口服单次剂量泊马度胺后，血浆峰浓度（Cmax）出现在给药后2～3小时。

食物的影响

泊马度胺与高脂、高热量餐同服时，达峰时间（Tmax）延迟2.5小时。健康受试者的平均血浆Cmax降低约27%，AUC降低约8%。

分布

在多发性骨髓瘤或卡波西肉瘤患者中，泊马度胺稳态平均表观分布容积（Vd/F）为62～138L。

健康受试者每日2mg、连续4天给药后，给药后4小时（约Tmax）精液中药物浓度约为血浆水平的67%。

泊马度胺的人体血浆蛋白结合率为12%～44%，与浓度无关。泊马度胺是P-糖蛋白（P-gp）底物。

消除

在多发性骨髓瘤或卡波西肉瘤患者中，泊马度胺平均全身清除率（CL/F）为7～10L/h。血浆消除半衰期：健康受试者中位数9.5小时，多发性骨髓瘤/卡波西肉瘤患者7.5小时。

代谢

泊马度胺主要在肝脏经CYP1A2和CYP3A4代谢。体外研究显示CYP2C19、CYP2D6也有少量参与。

排泄

健康受试者口服单次[¹⁴C]标记的泊马度胺后：

约73%放射性剂量经尿液排泄。

约15%经粪便排泄。

其中以原形药物排出的比例分别为：尿液约2%，粪便约8%。