替利珠单抗(Teplizumab)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

替利珠单抗(Teplizumab)由美国生物制药公司Provention Bio研发，并于2022年11月获得美国食品药品监督管理局批准上市。

替利珠单抗(Teplizumab)的适应症

替利珠单抗注射液适用于延缓8岁及以上患有2期1型糖尿病的成人和儿科患者向3期1型糖尿病的发病。

替利珠单抗(Teplizumab)的用法用量

1、患者选择

选择8岁及以上、诊断为2期1型糖尿病的成人和儿科患者进行替利珠单抗治疗。

通过以下记录确认2期1型糖尿病：

(1)、至少两种胰岛细胞自身抗体阳性。

(2)、口服葡萄糖耐量试验证实存在血糖调节异常但无显著高血糖（若无口服葡萄糖耐量试验，可采用其他适当方法诊断无显著高血糖的血糖调节异常）。

确保患者临床病史不提示为2型糖尿病。

2、开始治疗前的实验室评估与疫苗接种

开始替利珠单抗治疗前，需获取全血细胞计数和肝酶检测结果。

不建议在以下患者中使用替利珠单抗：

(1)、淋巴细胞计数低于1,000个细胞/微升。

(2)、血红蛋白低于10克/分升。

(3)、血小板计数低于150,000个/微升。

(4)、中性粒细胞绝对计数低于1,500个/微升。

(5)、ALT或AST升高超过正常值上限的2倍，或胆红素超过正常值上限的1.5倍。

(6)、EB病毒或巨细胞病毒急性感染的实验室或临床证据。

(7)、除局限性皮肤感染外的活动性严重感染或慢性活动性感染。

在开始替利珠单抗治疗前，应完成所有适龄疫苗接种：

减毒活疫苗应在治疗开始前至少8周接种。

灭活疫苗或mRNA疫苗应在治疗开始前至少2周接种。

3、重要配制与预用药说明

以下为重要的配制与预用药说明：

(1)、必须在稀释后使用替利珠单抗。

(2)、在替利珠单抗输注前进行预用药，持续治疗的头5天：使用非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚，抗组胺药，和/或止吐药，必要时可追加预用药剂量。

4、推荐剂量与给药方法

根据体表面积计算剂量，通过静脉输注（至少30分钟）给药，每日一次，连续14天，剂量如下：

第1天：65微克/平方米。

第2天：125微克/平方米。

第3天：250微克/平方米。

第4天：500微克/平方米。

第5至14天：1,030微克/平方米。

同一天内不得给予两次剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、漏用剂量建议

如果计划中的替利珠单抗输注被遗漏，应恢复给药，在连续天内完成所有剩余剂量的输注，以完成14天的治疗疗程。

6、其他配制与给药说明

以下是其他配制与给药说明：

(1)、使用前目视检查替利珠单抗（药液应为澄清无色），如看到微粒或变色，请勿使用。

(2)、采用无菌技术配制替利珠单抗，每瓶仅供单次使用。

(3)、准备一个装有18毫升0.9%氯化钠注射液的灭菌玻璃瓶或聚氯乙烯输液袋。

(4)、从替利珠单抗药瓶中抽取2毫升药液，缓慢加入装有18毫升0.9%氯化钠注射液的容器中。通过缓慢翻转药瓶或摇动输液袋轻轻混合。所得20毫升稀释溶液含替利珠单抗浓度为100微克/毫升。

(5)、使用合适规格的注射器（例如5毫升），从该100微克/毫升溶液中抽取当日计算剂量所需的稀释后替利珠单抗溶液体积。

(6)、将含有替利珠单抗剂量的注射器内容物缓慢加入装有25毫升0.9%氯化钠注射液的聚氯乙烯输液袋中。轻轻摇动输液袋以确保溶液充分混合。请勿剧烈振摇。

(7)、丢弃灭菌玻璃瓶或聚氯乙烯输液袋中剩余的未使用部分稀释替利珠单抗溶液。

(8)、配制后2小时内开始替利珠单抗输注。如未立即使用，可将输注液于室温15°C至30°C(59°F至86°F)保存，并需在开始配制后4小时内完成输注。配制后超过4小时未使用的输注液应丢弃。

7、剂型与规格

注射液：2毫克/2毫升（1毫克/毫升），澄清无色溶液，单剂量瓶装。

替利珠单抗(Teplizumab)的禁忌症

无。

替利珠单抗(Teplizumab)的注意事项

1、细胞因子释放综合征

接受替利珠单抗治疗的患者中观察到细胞因子释放综合征，表现包括发热、恶心、疲劳、头痛、肌痛、关节痛、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和总胆红素升高。

在替利珠单抗治疗前使用解热药、抗组胺药和/或止吐药进行预用药，治疗期间监测肝酶。如果患者ALT或AST升高超过正常值上限的5倍或胆红素超过正常值上限的3倍，应停止替利珠单抗治疗。

使用解热药、抗组胺药和/或止吐药治疗CRS症状。若出现严重CRS，可考虑暂停给药1-2天（并在连续天内给予剩余剂量以完成14天完整疗程）或停止治疗。

2、严重感染

替利珠单抗治疗患者中发生过细菌和病毒感染，不建议在有活动性严重感染或慢性感染（局部皮肤感染除外）的患者中使用替利珠单抗。

在替利珠单抗治疗期间和治疗后监测患者的感染体征和症状。如果发生严重感染，应进行适当治疗并停用替利珠单抗。

3、淋巴细胞减少症

对于大多数出现淋巴细胞减少的替利珠单抗治疗患者，淋巴细胞水平在治疗第5天后开始恢复，并在治疗结束后两周内恢复到治疗前水平，且无需中断剂量。

持续1周或更长时间的严重淋巴细胞减少症（<500个细胞/微升）发生在0.9%的替利珠单抗治疗患者中，0.5%的替利珠单抗治疗患者因淋巴细胞减少症永久停用替利珠单抗。

治疗期间监测白细胞计数。如果出现延长的严重淋巴细胞减少症（<500个细胞/微升，持续1周或更长时间），应停用替利珠单抗。

4、超敏反应

替利珠单抗治疗患者中发生过急性超敏反应，包括血清病、血管性水肿、荨麻疹、皮疹、呕吐和支气管痉挛。如果发生严重超敏反应，应立即停用替利珠单抗并及时治疗。

5、疫苗接种

尚未研究在替利珠单抗治疗患者中使用减毒活疫苗的安全性。此外，替利珠单抗可能干扰疫苗接种的免疫应答并降低疫苗效力。

在开始替利珠单抗治疗前完成所有适龄疫苗接种。

不建议在替利珠单抗治疗前2周内、治疗期间或治疗完成后6周内接种灭活疫苗或mRNA疫苗。

不建议在替利珠单抗治疗前8周内、治疗期间或治疗后最长52周内接种减毒活疫苗。

替利珠单抗(Teplizumab)的不良反应

1、细胞因子释放综合征

在五项临床试验汇总的39名发生CRS的替利珠单抗治疗患者（占所有替利珠单抗治疗患者的5%）中，13%的CRS病例为严重不良反应。在发生CRS的替利珠单抗治疗患者中，56%观察到肝转氨酶升高：其中64%升高至正常值上限的2.5倍以内，32%升高超过正常值上限2.5至5倍，4.5%升高至正常值上限5-10倍。

2、严重感染

在研究TN-10中，在研究治疗的首次给药期间或之后的任何时间，替利珠单抗治疗组有9%（4/44）的患者报告严重感染（蜂窝织炎、胃肠炎、肺炎、伤口感染），而安慰剂组为0%。

3、皮疹和超敏反应

研究TN-10中报告了与替利珠单抗相关的超敏反应。血清病在替利珠单抗治疗组的发生率为2%（1/44），安慰剂组为0%（0/32）。该发生血清病的患者既往有抗核抗体阳性史，在完成替利珠单抗疗程五天后出现关节痛、C反应蛋白升高和C4补体降低；该病症在2.5个月内缓解。

4、淋巴细胞减少症

在研究TN-10中，淋巴细胞减少症在替利珠单抗治疗组中的报告率为73%，安慰剂组为6%。平均淋巴细胞计数最低点出现在治疗第5天，到第6周时恢复并回到基线水平。

5、中性粒细胞减少症

在研究TN-10中，中性粒细胞减少症在替利珠单抗治疗组中的发生率为7%，安慰剂组为3%。

6、贫血和血小板减少症

在五项临床试验的患者汇总中，在14天治疗疗程期间，贫血在替利珠单抗治疗组中的报告率为27%，安慰剂组为21%；血小板减少症在替利珠单抗治疗组中的报告率为13%，安慰剂组为5%；恢复发生在治疗后2至4周内。在临床试验中，1.8%的替利珠单抗治疗患者因血红蛋白低于8.5克/分升（或下降超过2克/分升至低于10克/分升的值）而停止治疗，1%因血小板计数低于50,000个/微升而停用替利珠单抗。

7、肝酶升高

在替利珠单抗治疗患者中观察到肝酶升高，包括在CRS背景下以及无CRS的患者中。在五项临床试验汇总中，14天治疗疗程期间，转氨酶升高在替利珠单抗治疗组中的报告率为25%，安慰剂组为11%。

实验室分析显示，5.1%的替利珠单抗治疗患者出现峰值ALT超过正常值上限3倍，而对照组患者为0.8%。大多数肝酶升高是短暂的，并在治疗后1-2周内消退；98%在随访第14周前消退。

替利珠单抗(Teplizumab)的特殊人群用药

1、妊娠期

现有的替利珠单抗临床试验病例报告不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局风险。

虽然没有关于替利珠单抗的数据，但单克隆抗体可以主动转运穿过胎盘，并且替利珠单抗可能导致子宫内暴露的婴儿免疫抑制。为尽量减少胎儿暴露，应避免在妊娠期间以及计划妊娠前至少30天（6个半衰期）使用替利珠单抗。

2、哺乳期

尚无关于替利珠单抗是否存在于人乳或动物乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的数据。内源性母体IgG和单克隆抗体会转移到人乳中。替利珠单抗对母乳喂养婴儿的局部胃肠道暴露和有限的全身暴露的影响尚不清楚。

尽管应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时权衡母亲对替利珠单抗的临床需求，以及替利珠单抗或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响，但哺乳期妇女可在治疗期间，以及替利珠单抗给药后20天内中断母乳喂养，并泵出和丢弃母乳，以尽量减少对母乳喂养婴儿的药物暴露。

3、儿科用药

替利珠单抗用于延缓3期1型糖尿病发病的安全性和有效性已在8岁及以上患有2期1型糖尿病的儿科患者中得到证实。

尚未确定替利珠单抗在8岁以下儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年用药

2期1型糖尿病主要发生在儿科和年轻成人患者中。用于延缓3期1型糖尿病发病的替利珠单抗临床研究未包括65岁及以上的患者。

替利珠单抗(Teplizumab)的作用机制

替利珠单抗与CD3（一种存在于T淋巴细胞表面的细胞表面抗原）结合，延缓8岁及以上患有2期1型糖尿病的成人和儿科患者向3期1型糖尿病的发病。其机制可能涉及部分激动信号传导和胰腺β细胞自身反应性T淋巴细胞的失活。替利珠单抗导致外周血中调节性T细胞和耗竭性CD8+T细胞的比例增加。

替利珠单抗(Teplizumab)的药代动力学

在14天的替利珠单抗疗程期间，预计不会达到替利珠单抗的稳态浓度。

1、分布

替利珠单抗在60公斤受试者中的中央分布容积为2.27升。

2、消除

替利珠单抗表现出饱和结合和消除。替利珠单抗在60公斤受试者中的平均终末消除半衰期和清除率分别为4.5天和2.7升/天。

3、代谢

替利珠单抗预计通过分解代谢途径代谢成小肽。

替利珠单抗(Teplizumab)的储存

将替利珠单抗药瓶在原包装盒中于2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏避光保存。直立存放。请勿冷冻或振摇药瓶。

如未立即使用，稀释后的溶液可在室温[15°C至30°C(59°F至86°F)]下保存，并需在开始配制后4小时内完成输注。配制后超过4小时未使用的稀释溶液应丢弃。

温馨提示

1、告知患者替利珠单抗可能降低免疫系统抵抗感染的能力。指导患者在出现任何感染症状时联系其医疗保健提供者。

2、告知患者虽然大多数替利珠单抗治疗患者淋巴细胞减少程度轻微；但少数患者可能出现严重的淋巴细胞减少症，需要停用替利珠单抗。

3、告知患者超敏反应的症状，并指导患者在出现此类症状时立即停止服用替利珠单抗并寻求医疗帮助。

4、建议患者在开始替利珠单抗治疗前完成所有适龄疫苗接种，并避免在替利珠单抗治疗期间同时使用活疫苗、灭活疫苗和mRNA疫苗。