美国FDA批准达拉他韦片(Daklinza)扩展适应症用于更多1型或3型慢性丙型肝炎难治性患者

美国新泽西州普林斯顿，2016年2月5日——据美国商业资讯报道，百时美施贵宝公司宣布，其旗下NS5A复制复合体抑制剂达拉他韦片(Daklinza，规格60mg)已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，与索磷布韦联用(可联合或不联合利巴韦林)，用于治疗1型和3型慢性丙型肝炎病毒感染。

本次适应症扩展纳入了三类新增的难治性患者人群，分别为合并人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的慢性丙型肝炎患者、合并晚期肝硬化的慢性丙型肝炎患者，以及肝移植术后丙型肝炎病毒复发的患者。达拉他韦片联合索磷布韦的治疗方案此前已获批用于3型慢性丙型肝炎的治疗，是目前唯一一款用于该类患者的、疗程12周、每日一次的全口服治疗方案。

需要注意的是，对于合并肝硬化的3型丙型肝炎患者，若接受达拉他韦片联合索磷布韦治疗12周且不联用利巴韦林，其持续病毒学应答(SVR)率会有所下降。达拉他韦片的推荐剂量为60mg，与索磷布韦联用(可联合或不联合利巴韦林)，疗程12周。

达拉他韦片禁止与强效CYP3A诱导剂类药物联用，此类药物会降低达卡他韦的血药浓度，进而导致其疗效丧失。此外，达拉他韦片还可能因药物相互作用引发不良反应，或导致病毒学应答失败。需要特别注意的是，当达拉他韦片与索磷布韦及胺碘酮联用时，存在发生严重症状性心动过缓的风险。更多详细信息请参见下文的完整重要安全性信息。

达卡他韦相关治疗方案的有效性与安全性，已在Ⅲ期ALLY-1与ALLY-2临床试验中得到验证。

ALLY-2试验(达拉他韦片联合索磷布韦)

ALLY-2试验共入组153例慢性丙型肝炎合并人类免疫缺陷病毒感染的患者，其中初治患者101例，经治患者52例，所有患者均接受达拉他韦片联合索磷布韦治疗12周。该试验的主要终点为持续病毒学应答，具体定义为1型初治患者在治疗结束后12周时，丙型肝炎病毒核糖核酸(HCVRNA)水平低于检测下限(即12周持续病毒学应答，SVR12)。

在ALLY-2试验中，无论患者基线特征如何，其12周持续病毒学应答率均保持较高水平，其中黑人/非裔美国人亚组的应答率达98%(所有基因型入组患者共50例)，基线病毒载量≥6,000,000IU/mL的亚组应答率达97%(所有基因型入组患者共62例)。同时，在不同的联合高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案中，患者的12周持续病毒学应答率也相近：联用蛋白酶抑制剂类方案的应答率为97%(所有基因型入组患者共70例)，联用非核苷类逆转录酶抑制剂类方案的应答率为100%(所有基因型入组患者共40例)，联用整合酶抑制剂类方案的应答率为95%(所有基因型入组患者共39例)。

在该试验的153例入组患者中，未发生任何与治疗相关的严重不良事件，也无患者因不良事件停药。发生率≥5%的最常见治疗相关不良事件包括疲劳(15%)、恶心(9%)、头痛(8%)以及腹泻(7%)。

ALLY-1试验(达拉他韦片联合索磷布韦及利巴韦林)

ALLY-1试验共入组113例慢性丙型肝炎患者，其中合并Child-PughA、B、C级晚期肝硬化的患者60例，肝移植术后丙型肝炎病毒复发的患者53例，所有患者均接受达拉他韦片联合索磷布韦及利巴韦林治疗12周。该试验的主要终点为各治疗队列患者的12周持续病毒学应答率。

在合并失代偿期肝硬化或无失代偿期肝硬化的1型患者，以及3型患者中，其12周持续病毒学应答率具有可比性。其中，3型合并Child-PughB或C级肝硬化的患者应答率为5/6，3型肝移植术后复发患者的应答率为10/11。

在该试验的所有入组患者中，未发生任何与治疗相关的严重不良事件。共有15例患者(占比13%)因不良事件停药，其中13例患者(占比12%)仅停用利巴韦林，2例患者(占比2%)停用全部试验药物。晚期肝硬化队列与肝移植术后队列中，发生率≥5%的最常见治疗相关不良事件如下：头痛的发生率分别为12%与30%，贫血的发生率分别为20%与19%，疲劳的发生率分别为15%与17%，恶心的发生率分别为15%与6%，皮疹的发生率分别为8%与2%，腹泻的发生率分别为3%与6%，失眠的发生率分别为3%与6%，头晕的发生率分别为0与6%，嗜睡的发生率分别为5%与0。

ALLY-1与ALLY-2试验结果表明，达拉他韦片可与多数临床常用的人类免疫缺陷病毒治疗药物及肝移植术后免疫抑制剂联用。从药物相互作用特征来看，多数高效抗逆转录病毒治疗方案无需调整，包括达芦那韦/利托那韦、阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、依法韦仑、拉替拉韦、多替拉韦、奈韦拉平以及利匹韦林，但部分高效抗逆转录病毒治疗方案联用达拉他韦片时，需对后者的剂量进行调整。此外，达拉他韦片与多种免疫抑制剂方案也具有兼容性，未出现具有治疗限制性的药物相互作用。ALLY-1试验对多数临床常用免疫抑制剂进行了研究，包括环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、糖皮质激素以及吗替麦考酚酯。