普纳替尼(Ponatinib)中文说明书

普纳替尼(Ponatinib)是一种由日本武田公司研发生产的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)成年患者，以及费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

普纳替尼(Ponatinib)的适应症

1、费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)

(1)、新诊断的费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)：与化疗联合使用。

(2)、费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)单药治疗：适用于没有其他激酶抑制剂适应症或T315I阳性费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者。

2、慢性粒细胞白血病(CML)

(1)、慢性期慢性粒细胞白血病(CML)：对至少两种既往激酶抑制剂耐药或不耐受。

(2)、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)：适用于没有其他激酶抑制剂适应症的患者。

(3)、T315I阳性慢性粒细胞白血病(CML)（慢性期、加速期或急变期）。

使用限制：普纳替尼不适用于且不推荐用于治疗新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病(CML)患者[见警告和注意事项(5.7)]。

普纳替尼(Ponatinib)的用法用量

1、新诊断的费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)推荐剂量

普纳替尼与化疗联合使用的推荐起始剂量为每日一次口服30mg，在诱导结束时达到MRD阴性（BCR::ABL1/ABL1≤0.01%）完全缓解后，剂量减少至每日一次口服15mg。继续普纳替尼与化疗联合治疗最多20个周期，直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。

2、费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)单药治疗（无其他激酶抑制剂适应症或T315I阳性费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)）

尚未确定普纳替尼的最佳剂量。

推荐起始剂量为每日一次口服45mg，继续普纳替尼治疗直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。

若治疗3个月后仍未出现疗效，考虑停用普纳替尼。

3、慢性期慢性粒细胞白血病(CML)

推荐起始剂量为每日一次口服45mg，在达到BCR::ABL1IS≤1%后，剂量减少至每日一次口服15mg。对于疗效丧失的患者，可将普纳替尼剂量重新递增至先前耐受的剂量（每日一次口服30mg或45mg）。继续普纳替尼治疗直至在重新递增的剂量下丧失疗效或出现不可接受的毒性。若治疗3个月后仍未出现血液学缓解，考虑停用普纳替尼。

4、加速期和急变期慢性粒细胞白血病(CML)

尚未确定普纳替尼的最佳剂量。

推荐起始剂量为每日一次口服45mg。对于已达到主要细胞遗传学反应的加速期慢性粒细胞白血病(CML)患者，考虑减少普纳替尼剂量。继续普纳替尼治疗直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。

若治疗3个月后仍未出现疗效，考虑停用普纳替尼。

5、给药方式

普纳替尼可与食物同服或空腹服用。

整片吞服。不要压碎、弄碎、切割或咀嚼药片。

6、漏服处理

如果漏服一次剂量，请在第二天常规预定时间服用下一次剂量。

7、针对不良反应的剂量调整

(1)、动脉闭塞事件：心血管或脑血管事件

1级：暂停普纳替尼直至事件缓解，然后以相同剂量恢复给药。

2级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。

3级或4级：停用普纳替尼。

(2)、心力衰竭

2级或3级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。

4级：停用普纳替尼。

(3)、肝毒性

AST或ALT大于3倍ULN：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。

AST或ALT至少为3倍ULN且同时伴有总胆红素大于2倍ULN且碱性磷酸酶小于2倍ULN：停用普纳替尼。

(4)、胰腺炎和脂肪酶升高

血清脂肪酶大于1至1.5倍ULN：考虑暂停普纳替尼直至缓解，然后以相同剂量恢复给药。

血清脂肪酶大于1.5至2倍ULN、2至5倍ULN且无症状，或无症状的影像学胰腺炎：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级（小于1.5倍ULN），然后以下一个较低剂量恢复给药。

血清脂肪酶大于2至5倍ULN且有症状、有症状的3级胰腺炎，或血清脂肪酶大于5倍ULN且无症状：暂停普纳替尼直至症状完全缓解且脂肪酶升高恢复至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。

有症状的胰腺炎且血清脂肪酶大于5倍ULN：停用普纳替尼。

(5)、骨髓抑制

ANC小于1×10^9/L或血小板小于50×10^9/L：暂停普纳替尼直至ANC至少为1.5×10^9/L且血小板至少为75×10^9/L，然后以相同剂量恢复给药。如果复发，暂停普纳替尼直至缓解，然后以下一个较低剂量恢复给药。

(6)、其他非血液学不良反应[

1级：暂停普纳替尼直至事件缓解，然后以相同剂量恢复给药。

2级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以相同剂量恢复给药。如果复发，暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。

3级或4级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。

8、与强效CYP3A抑制剂合用的剂量调整

当前普纳替尼剂量为每日一次口服45mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服30mg。

当前普纳替尼剂量为每日一次口服30mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服15mg。

当前普纳替尼剂量为每日一次口服15mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服10mg。

当前普纳替尼剂量为每日一次口服10mg：避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂合用。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

9、肝功能不全患者的剂量

对于接受单药治疗的慢性期慢性粒细胞白血病(CML)、加速期慢性粒细胞白血病(CML)、急变期慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，对于已有肝功能不全（Child-PughA、B或C级）的患者，将普纳替尼的起始剂量从每日一次口服45mg减少至每日一次口服30mg。

对于新诊断费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，当给予轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者普纳替尼时，无需调整剂量。密切监测中度或重度肝功能不全（Child-PughB或C级）患者，并根据不良反应发生情况调整普纳替尼剂量。

普纳替尼(Ponatinib)的禁忌症

无。

普纳替尼(Ponatinib)的注意事项

1、动脉闭塞事件

接受普纳替尼治疗的患者中发生了动脉闭塞事件，包括致死性事件。监测动脉闭塞事件证据，根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼，考虑获益-风险以指导重启普纳替尼的决定。

2、静脉血栓栓塞事件

接受普纳替尼治疗的患者中发生了严重或重度的VTE，监测VTE证据。根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。

3、心力衰竭

接受普纳替尼治疗的患者中发生了致死性、严重或重度心力衰竭事件。

监测患者是否出现与心力衰竭一致的症状或体征，并根据临床指征处理心力衰竭。对于新发或恶化的心力衰竭，暂停给药，然后以降低的剂量恢复给药或停用普纳替尼。

4、肝毒性

普纳替尼可引起肝毒性，包括肝衰竭和死亡，在基线时监测肝功能，之后至少每月一次或根据临床指征监测。根据复发/严重程度暂停给药，然后以降低的剂量恢复给药或停用普纳替尼。

5、高血压

接受普纳替尼治疗的患者中发生了严重或重度高血压，包括高血压危象，患者可能因伴有意识模糊、头痛、胸痛或呼吸急促的高血压而需要紧急临床干预。

在基线时和根据临床指征监测血压，并根据临床指征处理高血压。如果高血压无法通过药物控制，则暂停、减量或停用普纳替尼。对于显著恶化、不稳定或难治性高血压，暂停普纳替尼并考虑评估是否存在肾动脉狭窄。

6、胰腺炎

接受普纳替尼治疗的患者中发生了严重或重度胰腺炎。

在治疗前2个月每2周监测一次血清脂肪酶，之后每月一次或根据临床指征监测。对于有胰腺炎或酗酒史的患者，考虑增加血清脂肪酶监测频率。根据严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，应评估胰腺炎。

7、神经病变

监测患者是否出现神经病变症状，如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或无力。根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。

8、眼部毒性

接受普纳替尼治疗的患者中发生了导致失明或视力模糊的严重眼部毒性，在基线时和治疗期间定期进行全面眼科检查。

9、出血

接受普纳替尼治疗的患者中发生了致死性和严重出血事件。

监测出血并根据临床指征处理患者。根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。

10、体液潴留

接受普纳替尼治疗的患者中发生了致死性和严重体液潴留事件。

监测体液潴留并根据临床指征处理患者。根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。

11、心律失常

监测提示心率缓慢（昏厥、头晕）或心率快速（胸痛、心悸或头晕）的体征和症状，并根据临床指征处理患者。根据复发/严重程度暂停给药，然后以相同或降低的剂量恢复给药，或停用普纳替尼。

12、骨髓抑制

治疗前3个月每2周进行一次全血细胞计数检测，之后每月一次或根据临床需要进行检测。如果中性粒细胞绝对计数小于1×10^9/L或血小板计数小于50×10^9/L，应中断普纳替尼治疗，直至中性粒细胞绝对计数恢复至至少1.5×10^9/L且血小板计数恢复至至少75×10^9/L，然后以相同剂量或降低的剂量恢复给药。

13、肿瘤溶解综合征

在开始普纳替尼治疗前，应确保患者充分水化并治疗高尿酸水平。

14、可逆性后部白质脑病综合征

已报告接受普纳替尼治疗的患者发生可逆性后部白质脑病综合征。患者可能表现为高血压、癫痫发作、头痛、警觉性下降、精神功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经系统障碍。需要进行磁共振成像来确诊。一旦发生RPLS，应中断普纳替尼治疗直至症状消退。目前尚不清楚RPLS消退后恢复使用普纳替尼的安全性。

15、伤口愈合受损和胃肠道穿孔

接受普纳替尼治疗的患者发生了伤口愈合受损，择期手术前应至少停用普纳替尼1周。大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合前不应给药。目前尚不清楚伤口愈合并发症消退后恢复使用普纳替尼的安全性。

接受普纳替尼治疗的患者发生了胃肠道穿孔或瘘。对于发生胃肠道穿孔的患者，应永久停用普纳替尼。

普纳替尼(Ponatinib)的不良反应

最常见（>20%）的不良反应是皮疹及相关病症、关节痛、腹痛、疲劳、头痛、便秘、高血压、皮肤干燥、肝毒性、体液潴留和水肿、发热、胰腺炎/脂肪酶升高、恶心、出血、贫血、动脉闭塞事件和心律失常。最常见的3级或4级实验室异常（>20%）是血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低。

发生率>2%的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（18%）、发热（6%）、血小板减少症（4.3%）、败血症（3.7%）、感染性休克（3.7%）、贫血（2.5%）、出血（2.5%）、中性粒细胞减少症（2.5%）、胰腺炎（2.5%）、周围神经病变（2.5%）、肺炎（2.5%）和急性肾损伤（2.5%）。在接受普纳替尼联合化疗的患者中，有6%发生了致命性不良反应，包括败血症（3.7%）、猝死、肺炎和呼吸衰竭（各0.6%）。

普纳替尼(Ponatinib)的药物相互作用

1、强效CYP3A抑制剂

普纳替尼与强效CYP3A抑制剂合用会增加普纳替尼的血浆浓度，从而可能增加普纳替尼不良反应的风险。避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免合用，应降低普纳替尼的剂量。

2、强效CYP3A诱导剂

普纳替尼与强效CYP3A诱导剂合用会降低普纳替尼的血浆浓度，避免普纳替尼与强效CYP3A诱导剂合用，除非获益大于普纳替尼暴露减少的风险。监测患者的疗效降低情况。建议选择无或具有最小CYP3A诱导潜力的合并用药。

普纳替尼(Ponatinib)的特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究发现及其作用机制，普纳替尼对孕妇给药时可能对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用普纳替尼的数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠口服普纳替尼，在低于人体最大推荐日剂量45mg暴露水平的情况下即引起不良发育影响，告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无关于普纳替尼是否存在于人乳汁中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在普纳替尼治疗期间以及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、有生育潜力的女性

普纳替尼对孕妇给药时可能对胎儿造成伤害，在开始普纳替尼治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在普纳替尼治疗期间以及末次给药后3周内采取有效避孕措施。

4、儿科使用

尚未确定普纳替尼在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

65岁或以上的患者更有可能发生不良反应，包括血管阻塞、血小板计数降低、外周水肿、脂肪酶升高、呼吸困难、乏力、肌肉痉挛和食欲下降。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，需考虑其肝、肾或心功能下降以及合并症或其他药物治疗的频率更高。

6、肝功能不全

与肝功能正常的患者相比，肝功能不全患者更容易发生不良反应。对于接受单药治疗的慢性期CML、加速期CML、急变期CML和Ph+ALL患者，如果患者存在预先存在的肝功能不全（Child-PughA、B或C级），应降低普纳替尼的起始剂量。

对于新诊断Ph+ALL患者，对于轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者，给予普纳替尼时不建议调整剂量。尚无新诊断Ph+ALL患者存在预先存在的中度或重度肝功能不全（Child-PughB或C级）的临床数据，应密切监测此类患者潜在不良反应发生率的增加。

如果发生不良反应，应调整普纳替尼的剂量。尚未在肝功能不全患者中研究多次给药或高于30mg剂量的安全性。

普纳替尼(Ponatinib)的作用机制

普纳替尼(Ponatinib)是一种激酶抑制剂，在体外抑制ABL和T315I突变ABL的酪氨酸激酶活性，IC50浓度分别为0.4nM和2.0nM。普纳替尼在体外以0.1nM至20nM的IC50浓度抑制其他激酶的活性，包括VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH受体和SRC家族激酶成员，以及KIT、RET、TIE2和FLT3。

普纳替尼(Ponatinib)在体外抑制表达野生型或突变型BCR::ABL（包括T315I）的细胞活力。在小鼠中，与对照组相比，普纳替尼治疗缩小了表达野生型或T315I突变型BCR::ABL的肿瘤体积。

普纳替尼(Ponatinib)的药代动力学

1、吸收

普纳替尼的绝对生物利用度未知。口服普纳替尼后，峰浓度在6小时内观察到。

2、分布

在体外，普纳替尼与血浆蛋白的结合率大于99%。其他高蛋白结合药物（布洛芬、硝苯地平、普萘洛尔、水杨酸和华法林）在体外未置换普纳替尼（145nM）的血浆蛋白结合。

癌症患者每日一次口服普纳替尼45mg28天后，平均（CV%）表观稳态分布容积为1223升（102%）。

3、消除

癌症患者每日一次口服普纳替尼45mg28天后，普纳替尼的平均（范围）终末消除半衰期约为24（12至66）小时。

4、代谢

至少64%的剂量经历I相和II相代谢。在体外，CYP3A4以及程度较小的CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5参与了普纳替尼的I相代谢。普纳替尼也被酯酶和/或酰胺酶代谢。

5、排泄

单次口服放射性标记的普纳替尼后，约87%的放射性剂量从粪便中回收，约5%从尿中回收。

普纳替尼(Ponatinib)的特殊人群药代动力学

1、肾功能不全患者

尚未在严重肾功能不全患者中研究普纳替尼，虽然肾脏排泄不是普纳替尼的主要消除途径，但尚不确定严重肾功能不全是否会影响肝脏消除。

2、肝功能不全患者

对肝功能正常的受试者以及轻度（Child-PughA级）、中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝功能不全受试者单次口服30mg普纳替尼。与肝功能正常的受试者相比，肝功能不全受试者的普纳替尼暴露量没有增加趋势。

与肝功能正常的受试者相比，肝功能不全受试者不良反应（例如，胃肠道疾病，包括一例严重胰腺炎）的发生率增加。

普纳替尼(Ponatinib)储存

普纳替尼片剂储存在20°C至25°C（68°F至77°F）的条件下，允许短时间储存在15°C至30°C（59°F至86°F）的环境中。