维奈克拉（venetoclax）是第一个BCL-2抑制剂

急性髓系白血病(AML)是临床上常见的具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤类型,可以发生于任何年龄段,但老年人群高发,65岁以上患者可占总发病人群的50%左右。由于老年患者器官退化,对化疗药耐受性差,多伴有基础疾病,加之疾病本身存在高不良细胞遗传学频率、分子学改变和白血病细胞多耐药等因素,使老年AML患者的治疗更为棘手，且整体预后较差。Bcl-2被证实是调控肿瘤细胞凋亡的关键分子,成为白血病治疗的新靶点,在 Bcl-2抑制剂维奈克拉的有效性及安全性被证实的同时,其与去甲基化药物的联合用药方案于2018年11月获美国食品和药物管理局批准，用于老年AML患者临床治疗。

维奈克拉是第一个BCL-2选择性BH3类似物,也是目前该类型抗癌药物唯一上市的。同Navitoclax 一样,大量临床前数据表明,维奈克拉通过诱发凋亡过程杀死血液系统肿瘤细胞,这一过程依赖于BAX/BAK,但其对BCL-2的亲和性是BCL-XL和BCL-W的100倍以上,体外实验也证明血小板对维奈克拉相对耐受。

维奈克拉的第一个临床试验是在复发/难治CLL患者中进行,患者服药后8~24 h可观察到剂量依赖性的淋巴细胞计数减少,第一次服药后6h及24 h时,外周CLL细胞可见caspases激活及细胞膜磷脂酰丝氨酸暴露,这也在体内印证了维奈克拉的抗肿瘤机制是促进细胞凋亡。

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