在一项开放标签、国际性、多中心、随机II期研究中，每周一次elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇方案在既往未经治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中，显示出总生存期的统计学显著改善。与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇相比，elraglusib联合组的中位OS延长了2.9个月，1年里程碑生存率分别为44.1%和22.3%。

生存获益在各亚组中保持一致，包括存在肝转移、ECOG体能状态评分、基线CA19-9水平等。Elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇的安全性特征可控，与既往elraglusib研究中的安全性发现一致。

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX和NALIRIFOX是ECOGPS0-1或2患者获批的三个一线方案。吉西他滨联合白蛋白紫杉醇在临床试验中的中位OS约为8-10个月，在真实世界中约为7-10个月。尽管胰腺癌发病率不断上升且已识别出潜在的分子驱动改变作为靶点，但胰腺癌治疗方法的进展仍然有限。此外，免疫疗法未能在胰腺导管腺癌中改善结局。

Elraglusib的作用机制与前期临床数据

作者在背景中写道，糖原合成酶激酶-3β（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）已被确定为人胰腺癌的潜在治疗靶点。Elraglusib是一种首创的细胞可渗透、ATP竞争性GSK-3β抑制剂。在临床前癌症模型中，elraglusib显示出多种潜在的抗肿瘤活性。在胰腺癌模型中，elraglusib抑制癌细胞的增殖和生存，使癌细胞对化疗敏感，并防止化疗耐药。

早期临床试验显示了elraglusib令人鼓舞的结果。在一项I期研究中，elraglusib联合多种化疗骨架在既往重度经治的复发或难治性实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中，中位OS为6.9个月，安全性可接受。此外，在26名难治性转移性PDAC患者中，elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇作为三线治疗，中位OS为4.5个月。

在一项针对42名既往未经治疗的转移性PDAC患者的单臂II期研究中，elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇在意向治疗人群中显示出中位OS为11.9个月，1年生存率为48%。该研究确定了elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇时的II期推荐剂量为9.3mg/kg，每周两次静脉给药。由于有前景的生存趋势，该研究过渡到一项随机II期研究，同时也探索了elraglusib与吉西他滨和白蛋白紫杉醇的每周给药方案。

随机II期研究设计与主要结果

这项随机II期研究的主要目标是评估elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇对比吉西他滨和白蛋白紫杉醇的1年生存率和中位OS，并将疗效参数与肿瘤分子特征相关联。

患者按2:1随机分配接受每周elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇或吉西他滨和白蛋白紫杉醇单药。预设的修正ITT人群包括elraglusib联合组155名患者和对照组78名患者。

截至2025年4月27日数据截止，与吉西他滨和白蛋白紫杉醇相比，elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇将中位OS延长了2.9个月，死亡风险降低38%；中位OS分别为10.1个月vs7.2个月（风险比0.62；95%CI0.46-0.84；p=0.01），1年生存率分别为44.1%vs22.3%。

在多个次要终点（包括中位治疗失败时间、缓解持续时间、客观缓解率和疾病控制率）中，elraglusib联合组均显示出额外的数值优势，但未达到统计学显著性。

无进展生存期获益缺失与免疫调节机制

在缺乏显著PFS获益的情况下观察到elraglusib联合组的OS优势，并且该优势在后续治疗后仍然持续，提示积极治疗之外的持久获益。作者写道，类似于许多评估免疫调节剂在晚期癌症中的研究（通常在缺乏PFS获益时观察到OS获益），这可能与包括elraglusib在内的GSK-3抑制剂的免疫调节作用机制有关。

安全性和探索性分析

Elraglusib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇的安全性特征可控。两组最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件分别为中性粒细胞减少症（52.3%vs30.8%）、贫血（25.2%vs29.5%）和疲劳（16.8%vs5.1%）。

探索性相关分析显示，基线循环免疫相关因子与elraglusib联合组的生存改善相关。治疗伴随着肿瘤内细胞毒性免疫细胞群的增加。

结论与未来方向

作者评论说，elraglusib具有独特的多方面免疫调节作用机制，使其成为与其他一线化疗方案（如FOLFIRINOX和NALIRIFOX）以及免疫调节剂（如检查点抑制剂）联合的理想骨架药物。迄今为止，这些药物在转移性PDAC中几乎没有显示出活性。

一项研究者发起的II期研究正在探索elraglusib联合FOLFIRINOX在既往未经治疗的转移性PDAC中的应用。初步数据显示，6名接受elraglusib/FOLFIRINOX/氯沙坦治疗的患者中，有3名（伴有广泛肝转移）获得≥20个月的部分缓解，DCR为100%。

其他研究正在进行中，以探索elraglusib联合免疫检查点抑制剂，同时正在设计elraglusib口服剂型的I期研究。RiLEYI期研究将研究抗PD-1单克隆抗体retifanlimab联合elraglusib和FOLFIRINOX在晚期PDAC中的应用。

由于PDAC存在多重缺陷导致对免疫调节药物耐药，elraglusib与RAS或MEK抑制剂的联合也可能作为克服肿瘤耐药和改善转移性PDAC临床结局的治疗策略进行探索。此外，基于这项II期研究的结果，正在计划进行III期研究。