在一项随机、双盲、III期ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96研究中，帕博利珠单抗联合每周紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）显著改善了既往接受过1-2线全身性治疗的铂耐药复发性卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期。获益程度具有临床意义，并在PD-L1联合阳性评分≥1人群和总人群中均观察到。

帕博利珠单抗的获益在预设的各亚组中基本一致，包括具有不良预后特征的患者，如高龄、既往暴露于PARP抑制剂以及无铂间期短的患者。研究结果提供了随机III期证据，支持该方案作为该情况下的有效治疗选择。

未满足的临床需求

作者在背景中写道，大多数晚期上皮性卵巢癌患者会出现疾病复发，并最终对铂类化疗产生耐药性。尽管目前的标准治疗（包括非铂类化疗，常联合贝伐珠单抗）对铂耐药复发性卵巢癌患者进行治疗，但患者预后仍然较差。能够改善这一人群长期结局的有效治疗仍然有限，这突显了新治疗方法的重要性。

前期探索与理论基础

免疫检查点抑制剂作为单药治疗在复发性卵巢癌中显示出有限的活性，在某些生物标志物定义的亚组中反应可能更高。在评估ICI联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的随机III期研究中，未选择人群未观察到PFS或OS的显著改善。其中一项ICI联合贝伐珠单抗和化疗的探索性分析表明，治疗疗效可能因化疗骨架而异，每周紫杉醇观察到的活性高于聚乙二醇化脂质体多柔比星。

临床前和临床数据表明，化疗（如紫杉醇）可能通过增加肿瘤免疫原性和减少肿瘤微环境中的免疫抑制因子来增强抗肿瘤免疫反应，尤其是在每周低剂量给药时。基于这一原理，先前将帕博利珠单抗与节拍化疗联合的单臂II期研究在铂耐药复发性卵巢癌中显示出令人鼓舞的疗效。

研究设计与患者人群

基于这些观察，ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96研究者进行了这项III期研究，以确定在每周紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）的基础上加用帕博利珠单抗，与每周紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）相比，是否能改善既往接受过1-2线全身性治疗的铂耐药复发性卵巢癌患者的PFS和OS，并描述该方案的安全性特征。

该研究在美洲、亚洲、欧洲和大洋洲25个国家的187个妇科肿瘤中心进行。入组标准为：成人（≥18岁），组织学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，既往接受过1-2线全身性治疗（包括至少一种铂类方案），且末次铂类方案后6个月内或≤6个月进展。

患者按1:1随机分配接受静脉注射帕博利珠单抗400mg每6周一次（最多18个周期）联合开放标签静脉注射紫杉醇80mg/m²（每个21天周期的第1、8、15天），或静脉注射安慰剂（生理盐水）每6周一次（最多18个周期）联合开放标签静脉注射紫杉醇80mg/m²（每个21天周期的第1、8、15天）；研究者允许使用静脉注射贝伐珠单抗10mg/kg每2周一次。

随机分组按计划使用贝伐珠单抗、地区和PD-L1CPS进行分层。主要终点是研究者根据RECIST1.1版评估的PFS；关键次要终点是OS。两次中期分析和最终分析的结果均包含在最新发表于《柳叶刀》的文章中。本研究现已完成。

疗效结果：PFS和OS显著改善

2021年12月13日至2023年7月3日期间，643名女性患者被随机分配，其中322名接受帕博利珠单抗联合紫杉醇，321名接受安慰剂联合紫杉醇。

在第一次中期分析中，帕博利珠单抗联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇相比，在PD-L1CPS≥1人群中显著改善了PFS，中位PFS为8.3个月vs7.2个月（风险比0.72，95%置信区间0.58-0.89；p=0.0014），在总人群中中位PFS为8.3个月vs6.4个月（HR0.70，95%CI0.58-0.84；p<0.0001），达到了预设的确证性疗效标准。

在第二次中期分析中，在PD-L1CPS≥1人群中，OS显著改善，中位OS为18.2个月vs14.0个月（HR0.76，95%CI0.61-0.94；p=0.0053）。在最终分析中，在总人群中OS显著改善，中位OS为17.7个月vs14.0个月（HR0.82，95%CI0.69-0.97；p=0.011）。

安全性结果

治疗相关不良事件（≥3级）发生在帕博利珠单抗联合紫杉醇组320例患者中的217例（68%），而安慰剂联合紫杉醇组318例中的176例（55%）。最常见的任何级别治疗相关不良事件包括贫血、外周神经病变、脱发、疲劳和恶心。

治疗相关不良事件导致死亡：帕博利珠单抗联合紫杉醇组4例（1%）（结肠炎、间质性肺病、急性髓系白血病和肠穿孔），安慰剂联合紫杉醇组5例（2%）（心力衰竭、2例肠穿孔、2例大肠穿孔）。

研究意义与临床启示

作者评论说，他们的发现强调了PD-L1作为卵巢癌预测生物标志物的复杂性，以及除PD-L1表达外其他肿瘤和宿主免疫因素的贡献，突显了需要更精细的生物标志物来更好地表征免疫反应性。

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96的结果不同于先前评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和阿维鲁单抗联合单药化疗治疗铂耐药卵巢癌的III期研究，后者未显示出显著的生存获益。一个合理的解释是化疗骨架的选择。每周（节拍）紫杉醇具有免疫调节特性，可能增强抗肿瘤免疫反应，包括调节抗原呈递和免疫抑制细胞群。研究设计、患者选择和PD1与PD-L1通路抑制的差异也可能导致了不同研究结果的差异。

在数十年来以阴性结果为主的铂耐药卵巢癌III期研究之后，最近几项研究报告了具有临床意义的生存结局改善。MIRASOL研究显示，在叶酸受体α高表达的肿瘤患者中，叶酸受体α靶向抗体-药物偶联物mirvetuximabsoravtansine改善了PFS和OS，支持其在该生物标志物定义人群中的监管批准。最近，SCORES研究显示，在铂耐药卵巢癌中，在化疗基础上加用VEGF抗体suvemcitug与单用化疗相比，显著改善了PFS和OS，尽管OS获益程度有限。在ROSELLA研究中，在nab-paclitaxel基础上加用relacorilant显著延长了PFS和OS。这些发现共同表明，基于生物标志物选择的或靶向策略可以改善这一历史上难治人群的结局。

ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96在这一不断发展的格局基础上，成为首个显示基于ICI的方案在铂耐药卵巢癌中有OS获益的III期研究。基于这些数据，帕博利珠单抗联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）已获批用于肿瘤表达PD-L1且CPS≥1、既往接受过1-2线全身性治疗的铂耐药卵巢癌患者，确立了免疫化疗作为该情况下的标准治疗。

作者指出，临床实践中一个重要的考虑是如何将免疫化疗与其他药物进行定位；在缺乏头对头数据的情况下，治疗选择应基于生物标志物状态、既往治疗、毒性特征和临床目标。