必妥维

通用名称：bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide

商品名称：Biktarvy

英文名称：bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide

中文名称：必妥维

全部名称：必妥维、比克恩丙诺片、Biktarvy、bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide

适应症

必妥维适用于治疗成人和体重至少为14千克的儿童患者的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的全套方案:

1、无抗逆转录病毒治疗史或

2、对于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/毫升)、使用稳定的抗逆转录病毒疗法且没有已知或疑似与比特拉韦或替诺福韦耐药性相关的替代药物的患者，用于替代当前的抗逆转录病毒疗法。

剂型和规格

必妥维片剂有两种剂量:

1、50毫克/200毫克/25毫克片剂:50 毫克比特拉韦(BIC)(相当于52.5毫克比特拉韦钠)、200毫克恩曲他滨(FTC)和25毫克替诺福韦-阿拉非那胺(TAF)(相当于28毫克富马酸替诺福韦-阿拉非那胺)。 这些药片呈紫褐色，胶囊状，薄膜包衣，一面印有"GSI"字样，另一面印有"9883"字样。

2、30毫克/120毫克/15毫克片剂:30毫克BIC(相当于31.5毫克比特拉韦钠)、120毫克FTC和15毫克TAF(相当于16.8毫克富马酸替诺福韦-阿拉非那胺)。这些药片呈粉红色，胶囊状，薄膜包衣，一面印有"GSI"字样，另一面印有"B"字样。

用法用量

1、开始必妥维治疗和治疗期间的检测

在使用必妥维之前或开始使用时，对患者进行乙型肝炎病毒感染检测。

在使用必妥维之前或开始使用时，以及在使用必妥维治疗期间，应根据临床情况评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。对于慢性肾病患者，还应评估血清磷。

2、成人和体重不低于25千克的儿童患者的建议用量

必妥维是一种三药固定剂量复方制剂，含有比特拉韦 (BIC)、恩曲他滨 (FTC) 和替诺福韦-阿拉非那胺 (TAF)。必妥维的推荐剂量为一片含50毫克BIC、200毫克FTC和25毫克TAF的药片，每天口服一次，可在进食或不进食的情况下服用：

a.成人和体重至少为 25 千克、肌酐清除率大于或等于 30 毫升/分钟的儿童患者；或

b.接受长期血液透析的病毒学抑制成人，肌酐清除率估计低于15毫升/分钟。在血液透析日，在完成血液透析治疗后服用每日剂量的必妥维。

3、体重至少14千克至小于25千克的儿童患者的推荐剂量

必妥维的推荐剂量是一片含有30毫克BIC、120毫克FTC和15毫克TAF的片剂，随食物或不随食物口服，每日一次，服用方式如下:

a.体重至少14千克至小于25千克且估计肌酐清除率大于或等于30毫升/分钟的儿童患者。

对于无法吞咽整片药片的儿童，可将药片拆开，分别服用，只要在大约10分钟内吃完所有部分即可。

4、不建议肾功能严重受损的患者使用

患有以下疾病的患者不建议使用必妥维:

a.严重肾功能损害(估计肌酐清除率为15至低于30毫升/分钟);或

b.末期肾病(ESRD；估计肌酐清除率低于15毫升/分钟，且未接受慢性血液透析的患者；或

c.无抗逆转录病毒治疗史且正在接受慢性血液透析的ESRD患者。

5、不建议肝功能严重受损的患者使用

严重肝功能损害(Child-Pugh C 级)患者不宜使用必妥维。

不良反应

1、乙型肝炎严重急性恶化。

2、免疫重建综合征。

3、新发或恶化的肾功能损害。

4、乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性。

注意事项

1、HIV-1和HBV合并感染患者的乙型肝炎严重急性加重

在开始抗逆转录病毒治疗前或治疗时，应对HIV-1病患者进行慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染检测。

在与HIV-1和HBV合并感染且已停用含FTC和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的产品的患者中，曾有发生乙型肝炎严重急性恶化(如肝功能代偿不全和肝功能衰竭)的报告，且可能在停用必妥维之后发生。应密切监测同时感染HIV-1和HBV而中断必妥维治疗的患者，包括临床和实验室随访，在停止治疗后至少持续几个月。如果适当，可能需要进行抗乙型肝炎治疗，尤其是在患有晚期肝病或肝硬化的患者中，因为肝炎治疗后恶化可能会导致肝功能失代偿和肝功能衰竭。

2、因药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

必妥维与某些其他药物合用可能导致已知或潜在的显著药物相互作用，其中一些可能导致:

a.必妥维治疗效果丧失，可能产生耐药性。

b.伴随药物暴露量增加可能产生具有临床意义的不良反应。

了解预防或控制这些可能的和已知的显著药物相互作用的步骤，包括给药建议。在必妥维治疗之前和期间，考虑药物相互作用的可能性；审查必妥维治疗期间的合用药物；并监测伴随药物的不良反应。

3、免疫重建综合征

在接受联合抗逆转录病毒治疗的患者中，曾有发生免疫重建综合征的报告。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染[如鸟型分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎(PCP)或结核病]产生炎性反应，这可能需要进一步评估和治疗。

也有报告称，自身免疫性疾病(如格雷夫斯病、多发性肌炎、格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎)发生在免疫重建背景下；然而，发病的时间更易变，并且可能在治疗开始后许多个月发生。

4、新发或恶化的肾功能损害

已有含TAF产品上市后肾功能损害病例的报告，包括急性肾衰竭、近端肾小管病变(PRT)和范科尼综合征；虽然这些病例的大多数特征为可能导致所报告的肾脏事件的潜在混杂因素，但也可能这些因素使患者易发生替诺福韦相关的不良事件。严重肾功能损害(估计肌酐清除率为15至低于30毫升/分钟)、或ESRD(估计肌酐清除率低于15毫升/分钟)且未接受慢性血液透析的患者，或无抗逆转录病毒治疗史且正在接受慢性血液透析的ESRD患者，不建议使用必妥维。

服用替诺福韦前体药物的肾功能受损患者和服用肾毒性药物(包括非甾体抗炎药)的患者发生肾脏相关不良反应的风险增加。

在开始必妥维治疗之前或之时，以及在必妥维治疗期间，根据临床情况评估所有患者的血清肌酸酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。对于慢性肾病患者，还要评估血清磷。对于肾功能出现临床意义上的显著下降或有范科尼综合征证据的患者，停用必妥维。

5、乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

单独使用核苷类似物(包括必妥维的一种成份恩曲他滨和替诺福韦的另一种前药富马酸替诺福韦酯)或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。对于出现提示乳酸性酸中毒或明显肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即使转氨酶没有显著升高)的临床或实验室检查结果的患者，应暂停必妥维治疗。

特殊人群用药

1、妊娠期

目前尚无足够的女性妊娠期使用必妥维的数据来说明药物相关的出生缺陷和流产风险。另一种整合酶抑制剂多罗替拉韦(Dolutegravir)与神经管畸形(NTD)有关。与有生育能力的人讨论使用必妥维的获益风险，尤其是在计划怀孕的情况下。在妊娠期间使用必妥维只在向APR报告的少数女性中进行了评估；因此，APR的BIC数据不足以充分评估重大出生缺陷的风险。使用含有TAF或FTC的其他药物产品治疗孕妇的报告有助于APR对这些成分进行总体风险评估。APR的现有数据显示，与美国大都会亚特兰大先天缺陷计划(MACDP)参考人群中2.7%的重大先天缺陷率相比，FTC或TAF的重大先天缺陷总体风险在统计学上没有显著差异。APR 中未报告流产率。据估计，美国普通人群中临床认可的妊娠流产率为 15-20%。

在一项产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳/产后第24天，向妊娠动物口服BIC(最高300毫克/千克/天)。在从出生前(子宫内)到哺乳期每天暴露于母体和幼仔暴露量(AUC)的后代中，未观察到显著的不良作用，母体和幼仔暴露量(AUC)分别约是人暴露量的30倍和11倍(RHD)。

2、哺乳期

目前尚不清楚必妥维或必妥维的所有成分是否存在于母乳中、是否影响母乳产量或是否对母乳喂养的婴儿产生影响。根据已公布的数据，已显示FTC存在于人类母乳中。在哺乳期动物幼仔的血浆中检测到了BIC病，这很可能是由于乳汁中存在BIC，并且在TDF给药后，已显示在泌乳动物乳汁中存在替诺福韦。尚不清楚动物乳汁中是否含有TAF。

母乳喂养的潜在风险包括:(1)HIV-1传播给HIV-1阴性婴儿；(2)在HIV-1阳性婴儿中产生病毒抗性；(3)类似于在成人中所见的母乳喂养婴儿中的不良反应。

3、儿童使用

必妥维作为治疗体重至少为14千克的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染儿童患者的全套方案，其安全性和有效性均已得到证实：

1)无抗逆转录病毒治疗史或

2)对于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/毫升)、使用稳定的抗逆转录病毒疗法且对比特拉韦或替诺福韦没有已知或疑似耐药性的患者，用于替代当前的抗逆转录病毒疗法。

在体重至少为14千克的儿童患者中使用必妥维有以下依据：

1)成人试验

2)在三个年龄组的病毒抑制儿科受试者中进行的开放标签试验

队列1:12至18岁，体重至少35千克，接受必妥维治疗直至第48周(N=50)，

队列2:6至12岁，体重至少25千克，接受必妥维治疗直至第24周(N=50)，和

队列3:年龄至少2岁，体重至少14至小于25千克，接受必妥维治疗直至第24周(N=22)。未招募2岁以下的儿童受试者；在招募时年龄为3岁的6名儿童受试者中，3名受试者的体重在14至小于15千克之间。

在这些儿童受试者中，必妥维的安全性和疗效与在成人受试者中相似，必妥维各组分的暴露量在临床上没有显著变化。

尚未确定在体重小于14千克的儿童患者中使用必妥维的安全性和有效性。

4、老年用药

在病毒学抑制受试者中进行的临床试验(试验4449、1844和1878)包括111名接受必妥维治疗的65岁及以上受试者，其中包括86名来自开放标签、单臂试验的65岁及以上受试者，这些受试者从以前的抗逆转录病毒治疗方案转换为必妥维。在这些试验中接受必妥维治疗的患者总数中，100名(90%)为65至74岁，11名(10%)为75至84岁。未观察到老年受试者与18岁至小于65岁的成人之间在安全性或有效性方面的总体差异，且其他已报告的临床经验未发现老年患者与年轻患者之间的应答差异，但不能排除某些老年人具有更大的敏感性。

5、肾功能损害

在病毒学抑制的ESRD(估计肌酐清除率低于15毫升/分钟)成人慢性血液透析患者中，采用FTC+TAF联合埃替拉韦和cobicistat作为固定剂量复方片剂进行治疗，为期96周(N=55)，在单臂、开放标签试验(试验1825)中评估了FTC和TAF(必妥维的组分)的药代动力学、安全性、病毒学和免疫应答。在试验1825的延长期，10名病毒学抑制的受试者转而接受必妥维治疗，所有受试者均保持病毒学抑制48周。

对于估计肌酐清除率大于或等于30毫升/分钟的患者，或接受慢性血液透析的病毒抑制成人(估计肌酐清除率低于15毫升/分钟)，不建议调整必妥维的剂量。在血液透析日，在完成血液透析治疗后服用每日剂量的必妥维。

Cockcroft-Gault 法估计肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者，或未接受慢性透析的ESRD患者(估计肌酐清除率低于15毫升/分钟)，或无抗逆转录病毒治疗史且接受慢性透析的ESRD患者，不推荐使用必妥维，因为必妥维在这些人群中的安全性和/或疗效尚未得到证实。

6、肝功能损害

对于轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝功能损害的患者，不建议调整必妥维的剂量。尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C类)患者中进行必妥维研究。

因此，不建议将必妥维用于严重肝功能损害患者。

禁忌症

必妥维严禁与以下药物同时服用:

1、多非利特，因为可能会导致多非利特血浆浓度升高以及相关的严重和/或危及生命的事件。

2、利福平，因为BIC血浆浓度降低，这可能会导致失去治疗效果并产生对必妥维的耐药性。

药物相互作用

1、其他抗逆转录病毒药物

因为必妥维是一个完整的方案，所以不建议与其他抗逆转录病毒药物联合用药治疗HIV-1感染。未提供关于与其他抗逆转录病毒药物潜在的药物间相互作用的全面信息，因为合用HIV-1抗逆转录病毒疗法的安全性和疗效未知。

2、必妥维对其他药物的潜在影响

BIC在体外可抑制有机阳离子转运体2 (OCT2) 和多药与毒素挤压转运体1 (MATE1)。与作为OCT2和MATE1底物的药物(如多非利特)同时服用必妥维，可能会增加这两种药物的血浆浓度。

3、其他药物对必妥维一种或多种成份的潜在影响

BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。CYP3A的强诱导剂和UGT1A1的诱导剂药物可显著降低BIC血浆浓度，这可能导致必妥维疗效丧失和耐药性产生。

与CYP3A强抑制剂和UGT1A1抑制剂一起使用必妥维可能会显著增加BIC血浆浓度。

TAF是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。同时服用抑制P-gp和BCRP的药物可能会增加TAF的吸收和血浆浓度。诱导P-gp活性的药物联合给药预计会降低TAF吸收，导致TAF血浆浓度降低，这可能导致必妥维疗效丧失和耐药性产生。

4、影响肾功能的药物

由于FTC和替诺福韦主要通过肾小球滤过和主动肾小管分泌的组合由肾脏排泄，因此必妥维与降低肾功能或竞争主动肾小管分泌的药物联合用药可能会增加FTC、替诺福韦和其他经肾脏清除的药物的浓度，从而可能增加不良反应的风险。可通过肾小管主动分泌清除的药物包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、万乃洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类(如庆大霉素)和高剂量或多种NSAIDs。

5、已确定的和潜在的显著药物相互作用

下表列出了已确定或潜在具有临床意义的药物相互作用，并推荐了预防或管理策略。所述药物相互作用基于对必妥维、必妥维的成分(BIC、FTC和TAF)作为单独制剂进行的研究，或者是必妥维可能发生的药物相互作用。

表:已确定的和潜在的显著^a药物相互作用:建议改变方案

a.表格不包括所有内容。

b.↑ = Increase, ↓ = Decrease.

c.对必妥维或其成分作为单独药物进行了药物相互作用研究。

d.CYP3A 和 P-gp 的强诱导剂，以及 UGT1A1 的诱导剂。

e.圣约翰草的诱导效力可能因制剂不同而有很大差异。

6、与必妥维无明显临床相互作用的药物

根据对必妥维或必妥维成分进行的药物相互作用研究，当必妥维与下列药物联用时，未观察到有临床意义的药物相互作用：乙炔雌二醇、依地帕韦/索巴韦、咪达唑仑、诺格估计、舍曲林、索巴韦、索巴韦/韦帕斯韦和索巴韦/韦帕斯韦/沃西拉普韦。

药物过量

尚无患者过量服用必妥维的数据。如果发生药物过量，应监测患者是否出现中毒症状。必妥维服用过量的治疗包括一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。

血液透析治疗可在服用四氯化碳后1.5小时内开始的3小时透析期内清除约30%的四氯化碳剂量(血流量为400毫升/分钟，透析液流量为600毫升/分钟)。目前尚不清楚腹膜透析能否清除四氯化碳。

血液透析可有效去除替诺福韦，提取系数约为54%。

成分

活性成分:比替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦酰胺。

非活性成分:十碳纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。

薄膜包衣:氧化铁黑、氧化铁红、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。

性状

片剂

贮存方法

1、将必妥维药瓶储存在30°C以下。

2、将必妥维药瓶关紧。

3、必妥维内含一个干燥剂包，可保持药物干燥(防止受潮)。将干燥剂包保存在瓶中。不要食用干燥剂包。

4、将必妥维吸塑包装储存在20°C至25°C的室温下。

5、将必妥维保存在其原装瓶或泡罩包装中。

6、必妥维采用儿童安全包装。

7、将必妥维和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

吉利德科学