妥布霉素吸入溶液

通用名称：妥布霉素吸入溶液

商品名称：BETHKIS

英文名称：Tobramycin Inhalation Solution

全部名称：妥布霉素吸入溶液、BETHKIS、Tobramycin Inhalation Solution

适应症

妥布霉素吸入溶液适用于治疗铜绿假单胞菌囊性纤维化患者。尚未在6岁以下患者、FEV1低于40%或高于80%预测值的患者或洋葱伯克霍尔德菌定植的患者中证实安全性和疗效。

剂型和规格

BETHKIS 为无菌、澄清、无色至淡黄色、无热原的雾化吸入水溶液，装于一次性 4 mL 安瓿中，含 300 mg 妥布霉素。

用法用量

1、剂量

妥布霉素吸入溶液仅用于经口吸入 [见用法用量 (2.2)]。对于6岁及以上患者，BETHKIS的推荐剂量为1个一次性安瓿 (300 mg/4 mL)，每日两次经口吸入给药，重复周期为给药28天，随后停药28天。给药应尽可能间隔12小时，且间隔不少于6小时。

对于不考虑年龄或体重的患者，300 mg/4 mL剂量的妥布霉素吸入溶液相同。尚未在6岁以下患者中研究妥布霉素吸入溶液。

如果患者漏服一剂药物，应在下次计划给药前6小时内的任何时间尽快服用。如果距下一次给药的时间不足6小时，则等到下一次计划给药。

2、给药说明

使用配有 PARI Vios 空气压缩机的手持式 PARI LC PLUS 可重复使用雾化器经口吸入妥布霉素吸入溶液约15 min，直至雾化器输出溅射至少1 min。BETHKIS不应稀释或与阿法链道酶或雾化器中的其他药物混合。妥布霉素吸入溶液不用于皮下、静脉或鞘内给药。

注：如果妥布霉素吸入溶液浑浊、溶液中有颗粒或在室温下储存超过28天，则不应使用。

不良反应

主要不良反应见下表：

注意事项

1、耳毒性

使用妥布霉素吸入溶液的耳毒性

为已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者处方妥布霉素吸入溶液时应谨慎。

在对照临床试验中，妥布霉素吸入溶液和安慰剂之间通过听力评估和听觉不良事件报告测量的耳毒性相关结果相似。

耳鸣可能是耳毒性的前哨症状。在妥布霉素吸入溶液临床研究期间，患者未报告耳鸣，但由于在吸入用妥布霉素溶液中观察到耳鸣，因此该症状的发作需要谨慎。肠外氨基糖苷类药物曾报告耳毒性，表现为听觉和前庭毒性。前庭毒性可表现为眩晕、共济失调或头晕。已知或疑似听觉或前庭功能障碍的患者在服用妥布霉素吸入溶液时应密切监测。监测可能包括获得听力评价和血清妥布霉素水平。如果观察到耳毒性，应根据医学情况对患者进行管理，包括可能停用妥布霉素吸入溶液。

线粒体 DNA 变体导致的耳毒性风险

在线粒体编码的 12S rRNA 基因 (MT-RNR1) 存在某些变体（尤其是m.1555A > g变体）的患者中观察到了氨基糖苷类药物耳毒性病例。一些患者发生耳毒性，即使其氨基糖苷类血清水平在推荐范围内。在美国普通人群中，线粒体 DNA 变异体的存在比例不到1%，变异携带者可能发生耳毒性以及耳毒性严重程度的比例尚不清楚。如果已知有因使用氨基糖苷类导致耳毒性的母体病史或已知患者存在线粒体 DNA 变异，应考虑使用氨基糖苷类以外的替代治疗，除非感染的严重程度超过了永久性听力丧失的风险增加，并且缺乏安全有效的替代治疗。

2、肾毒性

向已知或疑似肾功能不全患者处方妥布霉素吸入溶液时应谨慎。

在妥布霉素吸入溶液临床研究期间未观察到肾毒性，但与氨基糖苷类相关。已知或疑似肾功能不全或同时使用肾毒性药物和妥布霉素吸入溶液的患者应根据治疗医生的判断获得妥布霉素的血清浓度和肾功能的实验室测量值。如果发生肾毒性，患者应酌情进行医学管理，包括可能停用妥布霉素吸入溶液，直至血清浓度降至2 μg/mL以下。

26例 (14%)妥布霉素吸入溶液患者和15例 (13%) 安慰剂患者的血清肌酐较基线升高至少50%。26例 BETHKIS 患者中17例获得随访值，均降至血清肌酐值在正常实验室范围内。在妥布霉素吸入溶液治疗期间出现血清肌酐升高的患者应密切监测其肾功能。

3、神经肌肉疾病

肌肉疾病患者应慎用妥布霉素吸入溶液。

氨基糖苷类，包括妥布霉素，可能加重肌无力，因为对神经肌肉功能有潜在的箭毒样作用。神经肌肉阻滞、呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于有潜在神经肌肉疾病的患者，如重症肌无力或帕金森病。同时接受神经肌肉阻滞剂的患者也可能发生长期呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可通过给予钙盐逆转，但可能需要机械辅助。

4、支气管痉挛

吸入妥布霉素曾报告支气管痉挛。在 BETHKIS 的临床研究中，在1例 (0.5%)妥布霉素吸入溶液治疗患者和0例安慰剂治疗患者中观察到支气管痉挛。10例 (5%)妥布霉素吸入溶液治疗患者和4例 (4%) 安慰剂治疗患者发生喘息。

应根据医学适当治疗支气管痉挛和喘息。

5、实验室检查

听力图

吸入妥布霉素溶液的临床研究使用听力测试评价高达 8000 Hz 的听力，未发现听力损失。对于显示任何听觉功能障碍证据或听觉功能障碍风险增加的患者，医生应考虑听力图。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此该症状的发作值得谨慎。

血清浓度

在接受 BETHKIS 治疗的肾功能正常患者中，给药后1小时血清妥布霉素浓度范围约为0.06-1.89mcg/mL，无需常规监测。应由主治医生酌情监测肾功能不全患者或合用胃肠外妥布霉素治疗患者的血清妥布霉素浓度。

妥布霉素的血清浓度应仅通过静脉穿刺监测，而不通过手指采血监测。妥布霉素污染手指皮肤可能导致血清药物水平测量值假性升高。检测前洗手不能完全避免这种污染。

肾功能

BETHKIS 的临床研究未显示 BETHKIS 组 (n = 26，14%) 或安慰剂组 (n = 15，13%) 中血清肌酐较基线升高至少50%的患者百分比存在任何不平衡。应由主治医生酌情进行尿液和肾功能的实验室检查。

6、胚胎-胎仔毒性

孕妇使用氨基糖苷类可导致胎儿损害。氨基糖苷类药物可穿过胎盘，链霉素与宫内暴露的儿童患者发生完全、不可逆、双侧先天性耳聋的数例报告相关。然而，预计吸入给药后妥布霉素的全身吸收极少。应告知妊娠期间使用妥布霉素吸入溶液或在使用妥布霉素吸入溶液期间妊娠的患者对胎儿的潜在危害 [见特殊人群用药]。

7、合并使用全身性氨基糖苷类

在临床适当时，应监测同时接受 BETHKIS 和肠外氨基糖苷类治疗的患者与氨基糖苷类相关的毒性。应监测血清妥布霉素水平。

特殊人群用药

1、妊娠

氨基糖苷类可导致胎儿损害。已发表的文献报告，孕妇使用链霉素（一种氨基糖苷类药物）可导致完全、不可逆、双侧先天性耳聋。

2、哺乳期

尚无关于人或动物乳汁中存在妥布霉素、对母乳喂养婴儿的影响或经口吸入 BETHKIS 后对乳汁生成影响的数据。哺乳期妇女使用妥布霉素其他制剂的有限已发表数据表明，妥布霉素存在于人乳汁中。然而，预计吸入给药后妥布霉素的全身吸收极少。妥布霉素可能引起母乳喂养婴儿肠道菌群的改变（参见临床注意事项）。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对 BETHKIS 的临床需求和 BETHKIS 或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

临床注意事项

妥布霉素可能引起肠道菌群改变。建议女性监测母乳喂养婴儿是否出现稀便或血便以及念珠菌病（鹅口疮、尿布疹）。

3、儿童用药

尚未在6岁以下儿童囊性纤维化患者中研究 BETHKIS 的安全性和疗效。

4、老年患者用药

BETHKIS 的临床研究未纳入65岁及以上的患者。已知妥布霉素主要经肾脏排泄，肾功能受损患者对该药的不良反应风险可能更大。由于老年患者更可能出现肾功能下降，因此监测肾功能可能是有用的 [参见警告和注意事项]。

5、肾损害

妥布霉素主要以原形经尿液排泄，预计肾功能会影响妥布霉素的暴露量。肾功能损害患者对本药的不良反应风险可能更大。临床研究中未纳入血清肌酐 > 2 mg/dL和血尿素氮 (BUN) > 40 mg/dL的患者，并且该人群中没有数据支持或反对调整剂量 [参见警告和注意事项]。

应由治疗医生酌情监测肾功能不全患者或合并肠外妥布霉素治疗患者的妥布霉素血清浓度。

禁忌症

妥布霉素吸入溶液禁用于已知对任何氨基糖苷类过敏的患者。

药物相互作用

应避免妥布霉素吸入溶液与其他具有神经毒性、肾毒性或耳毒性潜力的药物同时和/或序贯使用。

药物过量

在临床试验中未报告 BETHKIS 用药过量。静脉注射妥布霉素过量的急性毒性体征和症状可能包括头晕、耳鸣、眩晕、高音调听力丧失、呼吸衰竭、神经肌肉阻滞和肾损害。吸入给药导致妥布霉素的全身生物利用度较低。妥布霉素口服给药后吸收不明显。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

在所有疑似药物过量的病例中，医生应联系地区毒物控制中心以获得关于有效治疗的信息。在任何药物过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

成分

本品主要成分为妥布霉素。

性状

一种无菌、澄清、无色至淡黄色、无热原的水溶液。

贮存方法

妥布霉素吸入溶液应在2℃-8℃ (36℉-46℉) 冷藏条件下储存。

从冰箱中取出后，或如果无法冷藏，BETHKIS袋（开封或未开封）可在室温 [高达25℃ (77℉)] 下储存长达28天。

妥布霉素吸入溶液在2°C-8°C(36°F-46°F) 冷藏条件下储存时，不得超过安瓿上印刷的失效日期，在室温 [高达25°C(77°F)] 下储存时，不得超过28天。

妥布霉素吸入溶液安瓿不应暴露于强光下。妥布霉素吸入溶液对光敏感；未开封的安瓿应放回铝箔袋中。安瓿中的溶液为无色至淡黄色，但如果不储存在冰箱中，可能会随储存时间而变暗；但是，只要储存在推荐的储存条件下，颜色变化并不表明产品质量发生任何变化。

有效期

24个月

生产厂家

Woodstock Sterile Solutions,Inc.