接受阿法替尼一线治疗后肺腺癌转化为小细胞肺癌

引言

表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中起关键作用。然而，会不可避免地出现对EGFR-TKI获得性耐药。阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

据报道，转化为小细胞肺癌（SCLC）是获得性EGFR-TKI耐药的可能机制。在这里，报告了接受阿法替尼一线治疗后出现SCLC转化的一例肺腺癌病例。

病例报告

一名35岁的男性（有吸烟史）因为体检时胸部X光异常而被送往医院。胸部计算机断层扫描（CT）显示左上叶有一处20mm的孤立性肿瘤，左肺门单个淋巴结肿大，双侧肺小结节。头部磁共振成像（MRI）显示多处脑转移病灶。对于肿瘤标志物，血清癌胚抗原（CEA）水平略有增加（5.7 ng/mL;正常范围，0-5.0 ng/mL），而神经元特异性烯醇化酶（NSE）和促胃泌素释放肽（proGRP）水平正常。针对左上叶肿块进行支气管镜活检，组织学诊断为肺腺癌（cT1bN1M1a，IV期）。对该活组织检查样本进行基因检测，核酸聚合酶链反应检测出EGFR外显子19缺失。

此后，开始阿法替尼（每天一次40mg）治疗。一个月后，CT和MRI显示肺部肿瘤部分反应，脑转移消失。然而，在开始阿法替尼治疗7个月后，CT和MRI显示，左上叶原发肿瘤和多发性脑转移复发。此时，肿瘤标志物检测显示，血清CEA、NSE和proGRP的水平正常。

对左上叶复发肿瘤（第一次活检的同一部位）进行了支气管镜检查。组织学评估结果为SCLC。使用组织样本和血浆样本重复EGFR突变分析显示，外显子19缺失没有其他突变（如T790M突变）。因此，认为患者出现获得性耐药，,组织学转化为SCLC。

停用阿法替尼，转为顺铂和伊立替康化学疗法。在从复发到化疗的1个月内，包括NSE（34.6 ng/mL;正常范围，0-12.0 ng/mL）和ProGRP（116.4 ng/mL;正常范围，0-80.9 pg/mL）等肿瘤标志物升高。在4个化疗周期后，肺肿瘤缩小，肿瘤标志物（NSE和ProGRP）恢复正常。目前，患者正在完成顺铂和伊立替康第4个周期化疗，并且正在接受门诊随访，无疾病进展。

讨论

最近，42名对阿法替尼耐药的患者进行的再次活检结果显示，没有SCLC转化导致的获得性耐药病例。事实上，大多数先前关于SCLC转化作为获得性耐药机制的报道，针对的是第一代或第三代EGFR-TKI，只有少数第二代EGFR-TKI相关SCLC转化的报道。本文病例与先前的报道不同，因为原发性肺部肿瘤是第一次活检的同一部位。

综合考虑各种文献，应该意识到所有EGFR-TKI都可能发生SCLC转化。血清NSE水平可用于检测早期SCLC转化；然而，对于本文病例，肿瘤标志物检测显示血清NSE和proGRP的水平正常。

在本文病例中，不能完全排除在阿法替尼治疗前存在EGFR突变SCLC的可能。然而，从临床角度来看，在初始诊断时似乎不太可能出现SCLC组分，因为SCLC在没有有效治疗的情况下进展较迅速，并且患者最初接受EGFR靶向治疗后部分反应持续了7个月。

总之，在化疗期间的任何阶段都可能发生SCLC转化。虽然血清NSE和ProGRP水平可能有助于识别小细胞转化，但正常范围值不能排除SCLC转化的可能性。为了排除SCLC转化并选择适当的治疗方法，建议对出现快速临床恶化的NSCLC患者进行重复活检。

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