曲美替尼治疗NRAS突变复发性低疾病浆液性卵巢癌：病例报告

引言

卵巢癌中，低级别浆液性卵巢癌占少数。高级别浆液性卵巢癌具有极强的侵袭性，而低级别浆液性卵巢癌对化疗的敏感性较低，相对难以治疗。研究人员探索在这些患者中使用新的靶向疗法。

FoundationOne可对肿瘤进行新一代大规模平行DNA测序，寻找特定突变，这些突变可能适合用各种新的靶向疗法治疗，替代传统的细胞毒性化疗药物。

本文报告一名晚期低级别卵巢癌的患者，在接受标准治疗方案后复发。她继续进行了几种不同的化疗和激素治疗。治疗期间观察到到直肠肿块增大。DNA测序提示使用MEK抑制剂曲美替尼治疗，获得很好的反应。

病例报告

该患者是一名56岁的中国女性，患有低级别IIIC浆液性卵巢癌。患者接受瘤体减灭术，包括经腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，盆腔和腹主动脉旁淋巴结取样，卵巢切除术和阑尾切除术。接着进行三个周期的卡铂和紫杉醇治疗，由于毒性而停药，后转为接受卡铂和紫杉醇三个周期治疗。

在3年后腹腔镜活检诊断出复发：观察到广泛异常灶伴前腹壁和肠道病变，以及镰状韧带附近结节。患者接受一个周期聚乙二醇化多柔比星和卡铂治疗。出现多柔比星手足综合征。随后患者接受阿那曲唑治疗。该激素疗法使她出现持续的反应。在1年后再次发现复发，CA-125水平升高并且直肠周围肿块增大。

采用FoundationOne检测第二次手术的肿瘤标本。结果显示，NRAS Q61K，DNMT3A R882C和KMT2C（MLL3）P821L突变。NRAS（神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物）基因编码参与调节细胞分裂的GTP酶，已被确定为致癌基因。尤其是在卵巢癌中，NRAS突变已被确定为低级别浆液性卵巢癌的显著特征，在交界性肿瘤中则未发现。

在本文患者中发现的NRAS突变具有特别的临床意义，因为MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）抑制剂对这种类型的肿瘤可能有效。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。决定尝试用曲美替尼进行治疗，虽然目前曲美替尼尚未获批用于治疗卵巢癌，但已被用于治疗其他几种癌症，并且有望对NRAS突变的卵巢癌有效。经制造商批准用于慈善用药后，患者开始用曲美替尼（每天一次2mg）治疗。

约10天后，患者的癌抗原125（CA-125）从91.4U/mL（2017年9月28日）降至56.7U/mL。然而，在治疗三周后，患者因发烧和皮疹而入院，停用曲美替尼。患者由妇科肿瘤医生和皮肤科医生进行评估，接受了强力霉素和类固醇治疗。认为皮疹最有可能是曲美替尼的不良反应，不太可能是病毒性皮疹。开始治疗后观察到症状缓解，患者在第4天出院。

三周未接受治疗，患者CA-125水平进一步降低至23.2U/mL。在皮疹消退后3周，患者以15mg的剂量重新开始接受曲美替尼治疗。此时患者的CA-125水平正常。皮疹复发，并且在服药一个月后再次停用了曲美替尼。然而，注意到皮疹严重程度显著低于入院时。指导患者每天服用1mg曲美替尼，但她最初因为担心副作用没有服用。1个月后的CT扫描显示，患者的直肠肿块直径从2.3cm显著减少到1.1cm。然而，在上腹部新出现8.7×5.1cm包裹性积液。对积液进行取样，显示对恶性细胞呈阳性。

在皮肤病症状消退2个月后，患者同意开始使用曲美替尼（每日一次1mg）。3个月后的CT扫描显示出直肠周围结节接近消退，并且积液情况稳定。2个月后患者最后一次随访时表现良好，并计划继续服用曲美替尼。她还继续接受皮肤病学随访，并对轻微丘疹脓疱性皮肤病变进行局部治疗。

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