非小细胞肺癌(NSCLC)是导致癌症死亡的主要原因。虽然化疗在治疗非小细胞肺癌中起着重要作用,但靶向特定突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可改善患者总体反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量。
进行了一项大型真实世界研究,以分析ALK阳性晚期NSCLC与ALK阴性的非特异性临床病理特征,并为克唑替尼治疗ALK阳性肺癌患者提供更多临床证据。克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori)是一种口服间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
患者特征
从2010年1月6日至2016年4月26日,筛查了2650名病理诊断为非小细胞肺癌的患者。97名晚期ALK阳性NSCLC患者符合标准。
关于对照组,在2012年1月10日至2014年4月25日期间对1377名NSCLC患者进行筛查,共纳入194名ALK和EGFR阴性患者。临床特征总结在上表中。患者的中位年龄为50岁(范围:19-83岁)。其中,40.5%为女性,59.8%为非吸烟者,85.2%为腺癌,81.1%为IV期。
ALK阳性患者和双阴性患者的临床病理学数据比较
EML4-ALK重排患者明显比EGFR和ALK双阴性患者年轻(中位年龄45岁对54.5岁;P<0.001)。从不吸烟者比吸烟者更易携带EML4-ALK重排(67.3%对51.0%;P=0.005)。女性携带EML4-ALK的几率低于男性(45.9%对37.6%;P=0.151)。
携带EML4-ALK的患者腺癌的百分比与双阴性患者相比更高(90.8%对80.2%;P=0.026)。与EGFR和ALK阴性患者相比,EML4-ALK阳性患者复发的比例较高(33.7%对11.3%;P<0.001)。
ALK阳性患者与双阴性患者转移部位的比较
两组间转移部位比较的结果如上表所示。EML4-ALK阳性患者的脑转移概率往往高于双阴性患者:基线时(26.5%对16.5%;P=0.038),治疗中(25.8%对11.9%;P=0.003)。按脑转移数量分层分析,基线时ALK阳性患者单发脑转移发生率高于ALK和EGFR阴性组(11.3%对4.6%;P=0.033),在治疗期间,ALK阳性患者多发性脑转移发生率比双阴性患者更高(24.7%vs。8.2%;P<0.001)。在基线或治疗过程中ALK阳性和双阴性患者之间骨转移没有显著差异。
分层分析显示,ALK阳性组患者的骨转移部位多于双阴性组(17.5%对9.8%;P=0.026)。此外,ALK重排患者基线时发生肝转移的几率比双阴性患者少(5.2%对13.4%;P=0.032);而在治疗期间,两组之间没有显著差异(16.5%对10.8%;P=0.171)。对于肾上腺转移,两组间无论是基线(11.2%对11.3%;P=1.000)还是治疗期间(2.1%对6.7%;P=0.092)均无显著差异。至于恶性胸腔积液,ALK阳性患者在基线(6.2%对26.9%;P<0.001)和治疗期间(3.1%对10.3%;P=0.031)均显著低于双阴性患者。
PFS分析和亚组分析
在ALK阳性患者中仅有52名患者(53.6%)使用克唑替尼治疗,而其他患者仅接受化疗(36名患者,37.1%)或支持性治疗(9名患者,9.3%)。
结果显示,各患者亚组中PFS存在显著差异:使用克唑替尼治疗的ALK阳性患者(中位PFS 17.6 m),使用化疗的ALK阳性患者(中位PFS 4.8 m)和使用化疗的ALK阴性(EGFR和ALK双阴性)(中位数PFS 6.3 m)。上述三亚组的中位随访时间分别为27.3个月,6.9个月和18.5个月。
将使用克唑替尼治疗的ALK阳性患者分为克唑替尼作为一线治疗组和克唑替尼≥二线治疗组后,发现一线克唑替尼组PFS数值长于≥二线克唑替尼组。
与接受化疗的双阴性患者相比,一线克唑替尼组和≥二线克唑替尼组均有显著的PFS获益。
对PFS进行单变量和多变量分析。对其他临床特征(年龄,性别,吸烟状态)调整后,克唑替尼治疗是获得更好PFS的独立因素(HR:0.487;95%CI:0.255-0.932;P=0.030)。
亚组分析结果显示,基线脑转移亚组中服用克唑替尼的患者PFS显著高于一线使用化疗的患者。在骨和肾上腺转移亚组中,服用克唑替尼的患者的PFS倾向于比一线使用化疗的患者更长,但没有达到统计学显著性。
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