肺癌是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的75%以上。吉非替尼(Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839)是一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。INTACT 2是一项随机、安慰剂对照试验,使用紫杉醇和卡铂±吉非替尼治疗未接受过化疗的晚期NSCLC患者,主要在美国进行(80%)。
INTACT 2试验的主要目标是确定总生存期,次要终点是至进展时间。其他终点包括客观反应率、疾病相关症状和生活质量结果以及不良事件概况分析。
患者特征
共招募了1037名患者,其中约80%在美国。在三个治疗组中患者的基线特征相似。大多数患者(约80%)为转移性IV期,超过50%为腺癌。在退出研究后,每个治疗组中大约20%的患者继续接受化疗。
疗效
每次中期分析时,独立数据监测委员会都建议继续试验。关于生存期,观察到725例事件(吉非替尼500 mg/d,吉非替尼250 mg/d和安慰剂分别有246,232和247例事件),关于至进展时间,观察到637例事件(分别有178,215和244例事件),生存期最短随访12个月,所有其他终点最短随访6个月。
在最终分析中,与紫杉醇和卡铂+安慰剂相比,紫杉醇和卡铂+吉非替尼均未改善总生存期(GOLrank P=.6385)。吉非替尼500 mg/d,吉非替尼250 mg/d和安慰剂组的中位生存期分别为8.7,9.8和9.9个月。1年生存率分别为37%,41%和42%。同样,吉非替尼500 mg/d,吉非替尼250 mg/d和安慰剂各组的中位至进展时间差异无统计学意义(分别为4.6,5.3和5.0个月;GOLrank P=.0562)。
在posthoc多变量分析中,体力状态评分2分、体重减轻、骨和肝转移是生存较差的显著预测因素(P<.05)。性别和脑转移也影响生存。单变量分析每个亚组,观察到总体相似的模式,治疗组之间没有差异(P>0.05,不显著)。
吉非替尼+化疗,各亚组都没有生存优势。然而,在吉非替尼250 mg/d组中,接受化疗≥90天(患者至少接受化疗周期的中位数)的腺癌患者有生存改善的趋势(P=.05),提示吉非替尼单药作为维持疗法的可能效果。尽管这一趋势在其他亚组中仍存在,但差异太小而无统计学意义。
在吉非替尼500 mg/d,吉非替尼250 mg/d和安慰剂组分别观察到0.6%,2.6%和1.2%患者完全反应,总反应率分别为30.0%,30.4%和28.7%,表明治疗组之间没有统计学上显著的疗效差异。
治疗持续时间,剂量依从性和剂量强度
接受吉非替尼250 mg/d或安慰剂治疗的患者,治疗时间长于接受吉非替尼500 mg/d治疗的患者。在吉非替尼500 mg/d组中,剂量中断和减少的次数最高,吉非替尼250 mg/d组和安慰剂组相似。对吉非替尼的总体依从性很高,紫杉醇和卡铂的中位剂量强度在所有治疗组中相似。
安全性和耐受性
大多数不良事件发生在联合治疗期间,许多不良事件(AE)可归因于化疗。最常见的不良事件是胃肠道、皮肤和血液学相关AE。痤疮和皮疹大多数这些事件都是轻度(1级或2级)。在三个治疗组中,血液学不良事件的发生率相似,与化疗的毒性特征一致。吉非替尼没有加剧这些毒性。在吉非替尼500 mg/d,吉非替尼250 mg/d和安慰剂组中,分别有1.5%,2.1%和0.9%的患者出现间质性肺病(ILD)类型事件。呼吸困难和其他肺部不良事件(咳嗽和肺炎等)的发生率在治疗组间大致相似。对于与药物相关的不良事件(可能与吉非替尼或安慰剂有关),皮肤和胃肠道AE存在吉非替尼剂量-反应关系。最常见的3级或4级药物相关不良事件是腹泻和皮疹,吉非替尼500 mg/d组的发生率高于吉非替尼250 mg/d或安慰剂组。
进行posthoc分析以评估有特定皮疹和腹泻事件的患者的生存状态。第一次分析是在有任何等级痤疮、皮疹或皮肤干燥事件患者亚组中进行的。第二项分析是在≥2级事件(特别是痤疮,皮疹,皮肤干燥和腹泻)患者亚组中进行的。posthoc分析均未显示三个治疗组之间有总生存期的差异。
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