索拉非尼治疗晚期肝细胞癌：3期研究

近年来，肝细胞癌的发病率正在增加。在西方国家，30％至40％的患者可在癌症的早期阶段被诊断出来，并且接受治愈性治疗，例如手术治疗（切除和肝移植）和局部手术（射频消融）。在特定患者人群中，五年生存率高达60％至70％。然而，由于基础肝脏疾病的存在且缺乏有效的治疗选择，在局部治疗后疾病进展的患者预后较差。需要系统治疗改善晚期肝细胞癌患者的生存。

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种小分子多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，并可在多种肿瘤模型中提高细胞凋亡率。

肝细胞癌的分子发病机理涉及由Raf-1和血管内皮生长因子（VEGF）途径介导的细胞信号传导，为索拉非尼用于该适应症的研究提供了理论依据。在临床前实验中，索拉非尼在肝癌细胞系中具有抗增殖活性；在人肝细胞癌的小鼠移植瘤模型中，索拉非尼可减少肿瘤血管生成和肿瘤细胞信号传导，并增加肿瘤细胞凋亡。

一项2期研究纳入137例Child-Pugh A级或B级晚期肝细胞癌患者，结果表明，单药索拉非尼可能实现有益的治疗效果。索拉非尼治疗的中位总生存期为9.2个月，中位进展时间为5.5个月（通过独立放射学评估评估）。在这些数据的基础上，研究人员进行了一项大型的3期随机，双盲，安慰剂对照试验，以评估索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性。

从2005年3月10日到2006年4月11日，筛选了902例患者。在这些患者中，602符合资格标准并接受随机分组，其中299例患者分配到索拉非尼组，303例患者分配到安慰剂组。这些患者都包括在意向治疗分析中。其余患者在筛选期间被排除在研究之外，因为他们不符合纳入或排除标准，撤回同意，出现不良事件，失访或死亡。在602例随机患者中，297人接受了至少一剂索拉非尼，302人接受了至少一剂安慰剂；这599例患者被纳入安全性分析。

治疗效果

截止到2006年10月17日，进行了第二次计划中期分析，发生321例死亡事件（索拉非尼组143例，安慰剂组178例）。索拉非尼组的总体中位生存期显著长于安慰剂组（10.7个月对7.9个月;索拉非尼组的危险比，0.69;95％ CI，0.55至0.87;P<0.001）。索拉非尼组1年生存率为44％，安慰剂组为33％。这一显著的生存获益表明死亡风险相对降低了31％。根据这些数据，独立数据和安全监测委员会建议在2007年2月停止试验。

使用Cox比例风险模型的探索性多变量分析确定了8个基线特征，这些特征是总体生存的预后指标：ECOG体力状态评分、是否存在肉眼可见的血管浸润、肿瘤负荷程度（定义为血管浸润，肝外扩散是否存在或两者兼有）、Child-Pugh分级以及基线中位甲胎蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶和总胆红素水平。在调整这些预后因素后，索拉非尼对总体生存的影响仍然显著（风险比，0.73;95％CI，0.58至0.92;P=0.004）。预设亚组分析显示，在所分析的大多数亚组中，索拉非尼相对于安慰剂有生存益处。

至病情进展时间

索拉非尼组和安慰剂组相比，至病情进展（定义为FHSI8基线评分降低≥4分，ECOG评分为4分或死亡，以先发生者为准）的中位时间无显著差异（分别为4.1和4.9个月;风险比，1.08;95％CI，0.88至1.31;P=0.77）。

至放射学进展时间

截至到2006年5月12日，263例患者（索拉非尼组107例，安慰剂组156例）发生放射学进展。在对放射学数据进行独立审查的基础上，索拉非尼组的中位进展时间显著长于安慰剂组（5.5对2.8个月;风险比，0.58;95％CI，0.45至0.74;P<0.001）。索拉非尼组的4个月无进展生存率估计为62％，安慰剂组为42％。

反应率和疾病控制率

在索拉非尼组中，7例患者（2％）部分反应，211例（71％）疾病稳定（根据RECIST），而在安慰剂组中，2例患者（1％）部分反应，204例（67）％）疾病稳定 。两组都没有观察到完全反应。索拉非尼组的疾病控制率显著高于安慰剂组（43％对32％，P=0.002）。

治疗依从性

截止日期到2006年10月17日，468例患者停止治疗（索拉非尼组226例，安慰剂组242例）。两组停止治疗的最常见原因是不良事件（176例患者）、放射学进展和病情进展（123例患者）。索拉非尼治疗的中位持续时间为5.3个月（范围为0.2至16.1），安慰剂为4.3个月（范围为0.1至16.6）。

3期索拉非尼研究显示，肝细胞癌（HCC）患者的总生存期显著改善。索拉非尼被建议作为晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。

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