奥拉帕利耐药后要怎么处理？

奥拉帕利是一个PARP抑制剂，获批适应症是卵巢癌，在前列腺癌治疗中也有应用。作为一种靶向药，奥拉帕利难免存在耐药性。BRCA基因回复突变在乳腺癌和卵巢癌中研究较多，而在前列腺癌中少有研究。有案例报道，携带BRCA2基因有害胚系突变的前列腺癌患者，经过奥拉帕利治疗后出现极其罕见的回复突变。通过该回复突变，肿瘤细胞BRCA2基因编码蛋白重新获得DNA损伤修复功能，使得PARP抑制剂无法引起肿瘤细胞合成致死，最终表现为奥拉帕利耐药。案例中，携带BRCA2有害胚系突变的患者经过一段时间奥拉帕利治疗后，出现了奥拉帕利耐药特征，经过基因检测发现，在BRCA2同一位点发生了新的体细胞突变，这在之前的检测案例中从未发现。BRCA2的有害胚系突变使氨基酸编码提前终止，导致功能失活，但后发的体系突变可能重建BRCA2基因的开放阅读框，使BRCA2恢复其DNA损伤修复功能，导致奥拉帕利耐药。

虽然奥拉帕利的耐药时间短，但是与其它正在研发的PARP抑制剂相比，奥拉帕利有更好的耐受性。无进展生存期，奥拉帕利几乎是标准化疗的2倍。客观缓解率，奥拉帕利是标准化疗的2倍还多，而且副反应还明显低了很多。基于奥拉帕利良好的疗效和安全性，美国FDA授予了其优先审评资格。耐药之后患者会发现病情正在逐渐加重，原来症状的减轻又慢慢恢复了到之前的样子，通过检查发现癌细胞增加，这个时候奥拉帕利确实发生耐药了，患者需要及时采用挽救治疗，通过治疗方案的调整，比如加药或者是换药，或者是联合用药来解决，但患者切勿自行换药、加药或停药，这很可能带来更严重的后果。