依氟鸟氨酸(Iwilfin)中文说明书

依氟鸟氨酸(Iwilfin)是一种鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂，于2023年在美国首次获批，作为维持治疗药物，需长期口服给药。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)适应症

依氟鸟氨酸适用于降低患有高危神经母细胞瘤（HRNB）的成人和儿科患者复发风险，这些患者在先前的包括抗GD2免疫治疗在内的多药、多模式治疗后至少达到部分缓解。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)用法用量

1、开始依氟鸟氨酸治疗前的推荐检测

在开始依氟鸟氨酸治疗前，应进行全血细胞计数、肝功能测试和基线听力图检查。

2、推荐剂量

依氟鸟氨酸的推荐剂量基于体表面积（BSA）。

(1)、对于体表面积大于1.5平方米的患者，剂量为每次768毫克（四片），每日两次。

(2)、对于体表面积在0.75至1.5平方米之间的患者，剂量为每次576毫克（三片），每日两次。

(3)、对于体表面积在0.5至小于0.75平方米之间的患者，剂量为每次384毫克（两片），每日两次。

(4)、对于体表面积在0.25至小于0.5平方米之间的患者，剂量为每次192毫克（一片），每日两次。

3、服药方式

依氟鸟氨酸需口服给药，每日两次，随餐或不随餐均可，持续两年或直至疾病复发或出现不可接受的毒性。依氟鸟氨酸片剂可以整片吞服、咀嚼或压碎。

4、压碎制备

对于吞咽片剂有困难的患者，依氟鸟氨酸可以咀嚼，或压碎后与两汤匙软食或液体混合。目视确认所有内容物均已服用。

如果容器中残留任何压碎的片剂颗粒，可用少量（例如不超过一盎司，30毫升）额外的软食或液体混合。压碎的药片制备物应在1小时后丢弃。

5、漏服处理

漏服的依氟鸟氨酸剂量应尽快补服，如果距离下一次服药时间在7小时以内，则应跳过漏服的剂量。

6、呕吐处理

如果服药后发生呕吐，不应补服额外剂量，应继续按计划服用下一次剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

7、肾功能损害患者的剂量建议

(1)、对于严重肾功能损害（eGFR<30mL/min）的患者，应将依氟鸟氨酸的推荐剂量减少50%。

(2)、对于体表面积大于1.5平方米的患者，推荐剂量为每次384毫克（两片），每日两次。

(3)、对于体表面积在0.75至1.5平方米之间的患者，推荐剂量为早晨服用384毫克（两片），晚上服用192毫克（一片）。

(4)、对于体表面积在0.5至小于0.75平方米之间的患者，推荐剂量为每次192毫克（一片），每日两次口服。

(5)、对于体表面积在0.25至小于0.5平方米之间的患者，推荐剂量为192毫克（一片），每日一次。

8、针对不良反应的剂量调整

(1)、当前剂量为每次768毫克（四片）每日两次口服时，减少后的剂量为每次576毫克（三片）每日两次口服。

(2)、当前剂量为每次576毫克（三片）每日两次口服时，减少后的剂量为每次384毫克（两片）每日两次口服。

(3)、当前剂量为每次384毫克（两片）每日两次口服时，减少后的剂量为每次192毫克（一片）每日两次口服。

(4)、当前剂量为每次192毫克（一片）每日两次口服时，减少后的剂量为192毫克（一片）每日一次口服。

如果后续出现不良反应，应继续减量，直至达到最低剂量，即每日一次，每次一片192毫克的片剂。如果患者无法耐受每日一次192毫克的最低剂量，则永久停用依氟鸟氨酸。

9、针对具体不良反应的剂量调整

(1)、中性粒细胞计数降低：当中性粒细胞计数低于500/mm3时，应暂停依氟鸟氨酸治疗，直至恢复至≥500/mm3。如果在7天内恢复，则以相同剂量恢复依氟鸟氨酸治疗。如果在7天后恢复，则以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。

(2)、血小板计数降低：当血小板计数低于25,000/mm3时，应暂停依氟鸟氨酸治疗，直至恢复至≥25,000/mm3。如果在7天内恢复，则以相同剂量恢复依氟鸟氨酸治疗。如果在7至14天内恢复，则以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。如果在14天内未恢复，则永久停用依氟鸟氨酸。

(3)、贫血：当血红蛋白低于8g/dL时，应暂停依氟鸟氨酸治疗，直至恢复至≥8g/dL。然后以相同剂量恢复依氟鸟氨酸治疗。如果贫血复发（血红蛋白<8g/dL），再次暂停依氟鸟氨酸直至恢复至≥8g/dL，然后以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。

(4)、肝毒性

天冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高：当AST或ALT≥10倍正常值上限（ULN）时，应暂停依氟鸟氨酸治疗，直至恢复至<10倍ULN。

如果在7天内恢复，则以相同剂量恢复依氟鸟氨酸治疗。如果在7天后恢复，则以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。

(5)、听力损失

如果出现与依氟鸟氨酸基线听力图相比，临床上有顾虑的新发或加重的听力损失，应继续依氟鸟氨酸给药，并在3周后重复听力图检查。如果听力改善，则以相同剂量继续依氟鸟氨酸治疗。

如果临床上顾虑的听力变化持续存在，则暂停依氟鸟氨酸最多30天并重复听力图检查。如果听力稳定或改善，则以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。

(6)、其他不良反应

恶心、呕吐或腹泻：如果发生3级反应，且症状对支持性治疗（如止吐药、止泻药）有反应，则继续以相同剂量服用依氟鸟氨酸。如果症状对治疗无反应，则暂停依氟鸟氨酸直至恢复至≤2级，然后以下一个降低的剂量水平恢复依氟鸟氨酸治疗。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)禁忌症

无。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)注意事项

1、骨髓抑制

依氟鸟氨酸可引起骨髓抑制，应在服用依氟鸟氨酸前及治疗期间定期监测血细胞计数，包括中性粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平。

根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用依氟鸟氨酸。

2、肝毒性

依氟鸟氨酸可引起肝毒性，应在开始依氟鸟氨酸治疗前、治疗最初六个月内每月一次、之后每3个月一次或根据临床需要进行肝功能测试（ALT、AST和总胆红素），对于出现转氨酶或胆红素升高的患者应增加检测频率。根据严重程度暂停和减少剂量或永久停用依氟鸟氨酸。

3、听力损失

依氟鸟氨酸可引起听力损失，应在治疗开始前和治疗期间每6个月一次或根据临床需要进行听力图检查，以监测潜在的听力损失。根据严重程度暂停和减少剂量或永久停用依氟鸟氨酸。

4、胚胎-胎儿毒性

建议孕妇和有生育潜力的女性注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在依氟鸟氨酸治疗期间，及末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

建议有育龄女性伴侣的男性在依氟鸟氨酸治疗期间，及末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)不良反应/副作用

1、最常见（≥5%）的不良反应是听力损失（11%）、中耳炎（10%）、发热（7%）、肺炎（5%）和腹泻（5%）。最常见（≥2%）的3级或4级实验室异常是ALT升高（11%）、AST升高（6%）、中性粒细胞减少（4.2%）和血红蛋白降低（3.3%）。

2、最常见（≥5%）的不良反应（包括实验室异常）为中耳炎、腹泻、咳嗽、鼻窦炎、肺炎、上呼吸道感染、结膜炎、呕吐、发热、过敏性鼻炎、中性粒细胞减少、ALT升高、AST升高、听力损失、皮肤感染和尿路感染。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究结果及其作用机制，依氟鸟氨酸给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。

尚无关于孕妇使用依氟鸟氨酸的数据，建议孕妇和有生育潜力的女性注意对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无关于人乳中是否存在依氟鸟氨酸、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生产影响的数据。由于母乳喂养的儿童存在发生严重不良反应的潜在风险，建议女性在依氟鸟氨酸治疗期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

基于动物数据及其作用机制，依氟鸟氨酸给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，在开始依氟鸟氨酸治疗前，应验证有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在依氟鸟氨酸治疗期间，及末次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

建议有育龄女性伴侣的男性在依氟鸟氨酸治疗期间，及末次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

4、儿科使用

依氟鸟氨酸的安全性和有效性已在降低儿科高危神经母细胞瘤（HRNB）患者复发风险方面得到确认，尚未在儿科患者中确立依氟鸟氨酸用于其他适应症的安全性和有效性。

5、肾功能损害

中度（eGFR<60mL/min）和重度（eGFR<30mL/min）肾功能损害患者对依氟鸟氨酸的暴露量高于肾功能正常患者，可能增加毒性风险。

对于重度肾功能损害患者应减少剂量。应密切监测中度肾功能损害患者是否出现增加的不良反应，包括肝毒性、骨髓抑制和听力损失。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)作用机制

依氟鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶（ODC）的不可逆抑制剂，ODC是多胺生物合成中的第一个也是限速酶，并且是MYCN的转录靶点。多胺参与哺乳动物细胞的分化和增殖，并对肿瘤转化很重要。

依氟鸟氨酸通过抑制多胺合成，降低了MYCN扩增神经母细胞瘤中致癌驱动因子MYCN和LIN28B的表达，从而恢复了LIN28/Let-7代谢通路的平衡，该通路参与调节癌症干细胞和糖酵解代谢。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)药代动力学

1、吸收

口服依氟鸟氨酸后，依氟鸟氨酸的血浆峰浓度（Cmax）在给药后3.5小时（Tmax）达到。

2、食物影响

食物（高脂肪和高热量）对依氟鸟氨酸的Cmax和AUC（浓度-时间曲线下面积）没有影响。将压碎的片剂与标准布丁混合物一起给药对依氟鸟氨酸的暴露（Cmax和AUC6h）没有影响。

3、分布

依氟鸟氨酸不特异性地与人血浆蛋白结合。依氟鸟氨酸的表观分布容积（Vz/F）为24.3升。

4、排泄

依氟鸟氨酸的终末血浆消除半衰期为3.5小时。清除率（CL/F）为5.3升/小时。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)特殊人群药代动力学

1、对研究14中患者的药代动力学分析表明，年龄（1岁至19岁）、性别、体表面积（0.4平方米至2平方米）以及轻度肝功能损害（胆红素≤ULN且AST>ULN，或胆红素>1×ULN且任意AST）对依氟鸟氨酸的暴露没有临床意义的影响。

2、口服单剂576毫克依氟鸟氨酸后，中度肾功能损害成人患者的依氟鸟氨酸暴露量（AUC）是肾功能正常成人的2倍，重度肾功能损害成人患者的暴露量是肾功能正常成人的4倍。

依氟鸟氨酸(Iwilfin)储存

储存在室温下，20°C至25°C（68°F至77°F），允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移[参见USP控制室温]。