克唑替尼治疗ROS1重排非小细胞肺癌疗效良好

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的85％。在NSCLC（尤其是腺癌）中，一些致癌突变，例如EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排和BRAF V600E等突变的相关研究已较成熟。靶向这些突变有助于治疗决策和患者临床管理，并可显著改善患者的预后。

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)是用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌、C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）重排阳性晚期非小细胞肺癌的靶向药。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中ALK突变大约占4%-5%。ROS1重排在2007年被首次报道，NSCLC患者中ROS1重排的发生率为1％-2％，没有EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者中为5％。与ALK重排类似，ROS1重排常见于年轻人群、非吸烟者和组织学腺癌患者。ROS1是胰岛素受体家族中酪氨酸激酶的受体。ALK和ROS1重排蛋白的激酶结构域是高度同源的，在ATP结合位点内具有77％的氨基酸同一性。因此，人们认为ALK抑制剂克唑替尼对ROS1重排NSCLC患者有效。基于先前多中心研究中观察到的有效性和安全性的稳健数据，推荐克唑替尼用于治疗具有ROS1重排的NSCLC患者。美国和中国分别于2015年和2018年批准克唑替尼用于治疗ROS1重排晚期NSCLC患者。

新一代测序（NGS）具有检测和发现特异性和新型ROS1融合配偶体、ROS1重排频率、肿瘤突变负荷和其他伴随突变的的能力。今年，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（version 1.2018）将NGS作为检测ROS1融合的标准方法。研究人员进行了这项真实世界回顾性研究，以验证克唑替尼在NGS鉴定的ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）中的有效性，并探索潜在遗传或临床影响因素的影响。

2015年9月至2018年1月，共有1466名靶向NGS检测结果阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者参加了这项真实世界回顾性研究。22名患者通过NGS检测到ROS1重排，其中19名在临床过程中接受克唑替尼治疗（见上表）。评估了克唑替尼的有效性和安全性。还分析了伴随突变、脑转移和融合突变。

NGS检测样本为肿瘤组织（n=19）、恶性胸腔积液（n=1）和血浆（n=1）。根据2009年国际肺癌研究协会（第8版）的分期系统进行病理诊断和分期。所有符合条件的患者临床数据包括患者年龄、性别、吸烟情况、组织学类型和分期等等。从克唑替尼给药第一天到肿瘤进展或死亡为无进展生存期（PFS）。

ROS1重排发生率（n=22）

结果显示，在所有患者中，ROS1重排的发生率为1.5％（22/1466）。检测到10个ROS1融合伴侣，最常见的突变是CD74，占50％（22个中的11个）。发现5名患者携带双重ROS1融合伴侣，23％的患者（22名中的5名）同时发现：TP53和PIK3CA和mTOR突变、TP53和CDKN2A突变、TP53和BRCA2突变、ALK错义突变（p.R311H）和MET扩增。在22名ROS1重排NSCLC患者中，20例患者诊断为IV期，19例患者接受克唑替尼治疗。平均随访期为16个月。克唑替尼治疗患者中的总反应率（ORR）为89％，中位无进展生存时间（mPFS）为13.6个月。结果显示，只有ROS1重排的NSCLC患者PFS比携带伴随突变的患者更长（15.5 vs 8.5个月，P=0.0213）。本研究中没有新发生的不耐受不良事件。

结论：在真实世界临床实践中，克唑替尼对NGS鉴定ROS1重排晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非常有效，并且该数据与先前荧光原位杂交/实时PCR用于ROS1诊断的临床试验一致。伴随突变可能并不罕见，并可能使ROS1重排NSCLC患者中克唑替尼的PFS缩短。

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