沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)中文说明书

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)由诺华(Novartis)研发，是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)的适应症

1、成人心力衰竭

沙库巴曲缬沙坦钠片适用于降低成人慢性心力衰竭患者心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。获益在左心室射血分数低于正常的患者中最为明显。

2、儿科心力衰竭

沙库巴曲缬沙坦钠片适用于治疗一岁及以上，患有有症状的心力衰竭并伴有系统性左心室收缩功能不全的儿科患者。沙库巴曲缬沙坦钠片可降低NT-proBNP，并预期能改善心血管结局。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)的用法用量

1、一般考虑

沙库巴曲缬沙坦钠片禁止与血管紧张素转换酶抑制剂同时使用。如果从ACE抑制剂转换为沙库巴曲缬沙坦钠片，需要在两种药物给药之间留出36小时的洗脱期。

2、成人心力衰竭

沙库巴曲缬沙坦钠片的推荐起始剂量为49/51mg，每日口服两次。

在2-4周后，根据患者耐受情况，将沙库巴曲缬沙坦钠片剂量加倍至目标维持剂量97/103mg，每日两次。

3、儿科心力衰竭

(1)、1岁及以上的儿科患者，使用片剂的推荐剂量基于体重。

(2)、体重低于40公斤的患者，起始剂量为每次1.6mg/kg，第二次剂量为每次2.3mg/kg，最终剂量为每次3.1mg/kg。

(3)、体重至少40公斤但低于50公斤的患者，起始剂量为每次24mg/26mg，第二次剂量为每次49mg/51mg，最终剂量为每次72mg/78mg（可通过使用三片24mg/26mg片剂实现）。

(4)、体重至少50公斤的患者，起始剂量为每次49mg/51mg，第二次剂量为每次72mg/78mg，最终剂量为每次97mg/103mg。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、使用片剂制备口服混悬液

对于无法吞咽片剂的患者，可以按照推荐的片剂剂量替换为沙库巴曲缬沙坦钠片口服混悬液。

沙库巴曲缬沙坦钠片800mg/200mL口服混悬液的浓度为4mg/mL（沙库巴曲/缬沙坦1.96/2.04mg/mL）。使用沙库巴曲缬沙坦钠片49/51mg片剂制备混悬液。

口服混悬液最多可储存15天。不要储存在25°C(77°F)以上，也不要冷藏，每次使用前摇匀。

5、未服用ACE抑制剂或ARB或先前服用低剂量患者的剂量调整

对于目前未服用ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂的患者，以及先前服用低剂量这些药物的患者，沙库巴曲缬沙坦钠片的起始剂量应减半。

开始治疗后，成人每2至4周增加一次剂量，儿科患者每2周增加一次剂量，以遵循此后推荐的剂量递增方案。

注意：对于符合此标准且体重在40至50公斤的儿科患者，使用口服混悬液或口服颗粒剂，以每次0.8mg/kg，每日两次的剂量开始。

6、重度肾功能损害患者的剂量调整

对于患有重度肾功能损害（估算肾小球滤过率eGFR低于30mL/min/1.73m²）的成人和儿科患者，沙库巴曲缬沙坦钠片的起始剂量应减半。开始治疗后，增加剂量以遵循此后推荐的剂量递增方案。

注意：对于符合此标准且体重在40至50公斤的儿科患者，使用口服混悬液或口服颗粒剂，以每次0.8mg/kg，每日两次的剂量开始。

轻度或中度肾功能损害无需调整起始剂量。

7、肝功能损害患者的剂量调整

对于患有中度肝功能损害（Child-PughB级）的成人和儿科患者，沙库巴曲缬沙坦钠片的起始剂量应减半。

开始治疗后，增加剂量以遵循此后推荐的剂量递增方案。

注意：对于符合此标准且体重在40至50公斤的儿科患者，使用口服混悬液或口服颗粒剂，以每次0.8mg/kg，每日两次的剂量开始。

轻度肝功能损害，无需调整起始剂量，不推荐用于重度肝功能损害患者。

8、用药过量

关于人类服用沙库巴曲缬沙坦钠片过量的数据有限。在健康志愿者中，曾研究过单剂量沙库巴曲缬沙坦钠片583mg沙库巴曲/617mg缬沙坦，以及多剂量437mg沙库巴曲/463mg缬沙坦（14天），并且耐受良好。

低血压是由于沙库巴曲缬沙坦钠片的降血压作用而最可能出现的过量结果。应提供对症治疗。

由于蛋白结合率高，沙库巴曲缬沙坦钠片不太可能通过血液透析清除。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)禁忌症

沙库巴曲缬沙坦钠片在以下情况下禁用：

1、对任何成分过敏的患者。

2、有与既往ACE抑制剂或ARB治疗相关的血管性水肿病史的患者。

3、与ACE抑制剂同时使用，在从ACE抑制剂转换或转换至ACE抑制剂前后36小时内不得给药。

4、与阿利吉仑在糖尿病患者中同时使用。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)注意事项

1、胎儿毒性

沙库巴曲缬沙坦钠给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，在妊娠第二和第三孕期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡。

发现怀孕时，应考虑替代药物治疗并停用沙库巴曲缬沙坦钠片。如果没有其他合适的替代疗法，且该药物被认为对母亲是挽救生命的，则应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、血管性水肿

沙库巴曲缬沙坦钠可能引起血管性水肿，如果发生血管性水肿，应立即停用沙库巴曲缬沙坦钠，提供适当的治疗，并监测气道是否受损，不得再次给予沙库巴曲缬沙坦钠片。

在肿胀局限于面部和嘴唇的确认血管性水肿病例中，通常未经治疗即可缓解，尽管抗组胺药有助于缓解症状。

有血管性水肿既往史的患者使用沙库巴曲缬沙坦钠片发生血管性水肿的风险可能增加。

沙库巴曲缬沙坦钠不得用于已知有与既往ACE抑制剂或ARB治疗相关的血管性水肿病史的患者。沙库巴曲缬沙坦钠片不应用于遗传性血管性水肿患者。

3、低血压

沙库巴曲缬沙坦钠片会降低血压并可能引起症状性低血压。肾素-血管紧张素系统激活的患者，例如血容量和/或盐分耗竭的患者（例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者），风险更大。

在给予沙库巴曲缬沙坦钠片之前纠正血容量或盐分不足，或从较低剂量开始。如果发生低血压，考虑调整利尿剂剂量、合并使用的抗高血压药物以及治疗低血压的其他原因（例如，血容量不足）。

如果尽管采取了这些措施低血压仍然持续，则减少沙库巴曲缬沙坦钠片剂量或暂时停用，通常不需要永久停止治疗。

4、肾功能损害

作为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的结果，在接受沙库巴曲缬沙坦钠片治疗的易感个体中可能预期到肾功能下降。对于肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（例如，患有严重充血性心力衰竭的患者），使用ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗与少尿、进行性氮质血症以及罕见的急性肾功能衰竭和死亡相关。

密切监测血清肌酐，对于出现临床显著肾功能下降的患者，应减量或中断沙库巴曲缬沙坦钠片。

与所有影响RAAS的药物一样，沙库巴曲缬沙坦钠片可能增加双侧或单侧肾动脉狭窄患者的血尿素和血清肌酐水平。对于肾动脉狭窄患者，应监测肾功能。

5、高钾血症

通过其对RAAS的作用，使用沙库巴曲缬沙坦钠片可能发生高钾血症。定期监测血清钾并适当处理，特别是对于具有高钾血症风险因素的患者，如严重肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或高钾饮食。可能需要减少沙库巴曲缬沙坦钠片剂量或中断治疗。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)不良反应

最常见的是肾功能障碍（1.7%）、高钾血症（1.7%）和低血压（1.4%）。在沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)导入期期间，另有10.4%的患者永久停止治疗，其中5.9%是因为不良事件，最常见的是肾功能障碍（1.8%）、低血压（1.7%）和高钾血症（1.3%）。由于这种导入期设计，下述不良反应发生率低于临床实践中的预期。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)特殊人群用药

1、妊娠

在动物生殖研究中，在器官发生期间给予沙库巴曲缬沙坦钠片治疗导致大鼠和兔的胚胎-胎儿致死率增加以及兔的致畸性。发现怀孕时，应考虑替代药物治疗并停用沙库巴曲缬沙坦钠片。

如果没有其他合适的替代疗法作用于肾素-血管紧张素系统的药物，并且该药物被认为对母亲是挽救生命的，则应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

没有关于沙库巴曲/缬沙坦是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的信息。沙库巴曲/缬沙坦存在于大鼠乳汁中。由于母乳喂养的婴儿接触沙库巴曲/缬沙坦可能存在严重不良反应的风险，建议哺乳期妇女在沙库巴曲缬沙坦钠片治疗期间不要进行母乳喂养。

3、儿科使用

沙库巴曲缬沙坦钠片的安全性和有效性已在1岁至小于18岁的儿科患者中确立，用于治疗心力衰竭。在1个月至小于1岁患者中的有限安全性和有效性数据不足以支持在该年龄组中的安全性和有效性结论。

4、老年用药

在老年（≥65岁）或高龄（≥75岁）患者中，未观察到与总体人群相关的药代动力学差异。

5、肝功能损害

对于轻度肝功能损害（Child-PughA级）患者，给予沙库巴曲缬沙坦钠片时无需调整剂量。对于患有心力衰竭并伴有中度肝功能损害（Child-PughB级）的成人和儿科患者，推荐起始剂量减半。

不推荐将沙库巴曲缬沙坦钠片用于重度肝功能损害（Child-PughC级）患者，因为尚未在这些患者中进行研究。

6、肾功能损害

对于轻度（eGFR60至90mL/min/1.73m²）至中度（eGFR30至60mL/min/1.73m²）肾功能损害患者，无需调整剂量。

对于患有心力衰竭并伴有重度肾功能损害（eGFR低于30mL/min/1.73m²）的成人和儿科患者，推荐起始剂量减半。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)作用机制

沙库巴曲缬沙坦钠片包含一种脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲）和一种血管紧张素受体阻滞剂（缬沙坦）。

沙库巴曲缬沙坦钠片通过沙库巴曲的活性代谢物LBQ657抑制脑啡肽酶（中性内肽酶；NEP），并通过缬沙坦阻断血管紧张素II型-1受体。

沙库巴曲缬沙坦钠片对心力衰竭患者的心血管和肾脏效应归因于LBQ657增加了被脑啡肽酶降解的肽类（如利钠肽）的水平，同时缬沙坦抑制了血管紧张素II的效应。缬沙坦通过选择性阻断AT1受体来抑制血管紧张素II的效应，并且还抑制血管紧张素II依赖性醛固酮的释放。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)药代动力学

1、吸收

口服给药后，沙库巴曲缬沙坦钠片会解离成沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲会进一步代谢为LBQ657。沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的血浆峰浓度分别于0.5小时、2小时和1.5小时达到。沙库巴曲的口服绝对生物利用度估计大于或等于60%。

沙库巴曲缬沙坦钠片中的缬沙坦比其他市售片剂配方中的缬沙坦具有更高的生物利用度；沙库巴曲缬沙坦钠片中的26mg、51mg和103mg缬沙坦分别相当于其他市售片剂配方中的40mg、80mg和160mg缬沙坦。

每日两次给药沙库巴曲缬沙坦钠片后，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦在3天内达到稳态水平。在稳态时，沙库巴曲和缬沙坦没有显著蓄积，而LBQ657蓄积了1.6倍。

沙库巴曲缬沙坦钠片与食物同服对沙库巴曲、LBQ657或缬沙坦的全身暴露没有临床显著影响。尽管与食物同服时缬沙坦的暴露量有所降低，但这种降低并不伴随治疗效果的临床显著减弱。因此，沙库巴曲缬沙坦钠片可与食物同服或空腹服用。

2、分布

沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦与血浆蛋白高度结合（94%至97%）。基于血浆和脑脊液暴露量的比较，LBQ657有限度地穿过血脑屏障（0.28%）。缬沙坦和沙库巴曲的平均表观分布容积分别为75升和103升。

3、代谢

沙库巴曲通过酯酶容易地转化为LBQ657；LBQ657不会进一步被显著代谢。缬沙坦的代谢程度很低；只有约20%的剂量以代谢物形式回收。在血浆中已鉴定出一种低浓度（小于10%）的羟基代谢物。

4、消除

口服给药后，52%至68%的沙库巴曲（主要是LBQ657）和约13%的缬沙坦及其代谢物通过尿液排泄；37%至48%的沙库巴曲（主要是LBQ657）和86%的缬沙坦及其代谢物通过粪便排泄。沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦从血浆中消除的平均消除半衰期分别约为1.4小时、11.5小时和9.9小时。

沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto)储存

沙库巴曲缬沙坦钠片储存于20°C至25°C（68°F至77°F），允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移[参见USP控制室温]，防潮。