FDA加速批准司拉德帕(Seladelpar)用于治疗原发性胆汁性胆管炎

2024年8月14日，吉利德科学公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予司拉德帕(Seladelpar)加速批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）：与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于对UDCA应答不充分的成人，或作为单药用于无法耐受UDCA的患者。不建议患有或发生失代偿性肝硬化者使用司拉德帕(Seladelpar)。

该加速批准主要基于关键性安慰剂对照3期RESPONSE研究的数据。

FDA基于ALP降低授予司拉德帕(Seladelpar)加速批准。尚未证明其可改善生存或预防肝失代偿事件。司拉德帕(Seladelpar)用于已批准适应症的继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

PBCers组织主席Carol Roberts表示：“越来越多的人被诊断出PBC，影响不同年龄、性别、种族和族裔的人群。PBC患者有共同症状，包括持续瘙痒或皮肤爬行感，以及使人衰弱的疲劳，夜间瘙痒会加重疲劳。一种新治疗选择的出现可帮助减轻这种剧烈瘙痒，同时改善活动性肝病的生物标志物，这对我们社群是一个里程碑。”

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种罕见、慢性、胆管自身免疫性疾病，主要为女性；如不治疗，可导致肝损伤和可能的肝衰竭。该疾病目前尚无治愈方法。

司拉德帕(Seladelpar)是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）δ激动剂，或称delpar，旨在挑战当前PBC标准治疗；对于许多治疗应答不充分者，当前标准治疗不足，使他们面临持续肝损伤风险。迄今为止，司拉德帕(Seladelpar)在稳健的开发项目中显示出持续的有效性和安全性特征，包括使部分受研究的PBC患者ALP水平正常化的能力。鉴于ALP水平被认为是PBC疾病进展的重要替代标志物，医疗服务提供者正转向将ALP正常化视为治疗目标。

吉利德科学公司董事长兼首席执行官Daniel O’Day表示：“PBC患者多年来一直在等待治疗进展。今天司拉德帕(Seladelpar)凭借其独特特征获批，为他们提供了重要的新选择。我们期待利用吉利德在肝病领域长期积累的专业知识，将这一有前景的新治疗带给所有可能获益者。”

司拉德帕(Seladelpar)获得FDA突破性疗法认定，以及用于治疗PBC患者的孤儿药认定。

司拉德帕(Seladelpar)概述

司拉德帕(Seladelpar)是一种口服PPARδ激动剂，或称delpar，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。PPARδ已被证明可调节关键代谢和肝病通路。临床前和临床数据支持其调节参与胆汁酸合成、炎症、脂质代谢和转运以及纤维化的基因的能力。

司拉德帕(Seladelpar)有潜力帮助满足PBC患者当前未满足的需求，因为它是首个在生化应答、碱性磷酸酶（ALP）正常化和瘙痒方面相较安慰剂均达到统计学显著降低的治疗药物。瘙痒是可显著损害PBC患者生活质量的常见症状。

作为FDA加速批准的一部分，吉利德已承诺开展名为AFFIRM的确证性长期结局研究，该研究已在代偿性肝硬化患者中启动。继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证。

适应症

司拉德帕(Seladelpar)适用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）：与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于对UDCA应答不充分的成人，或作为单药用于无法耐受UDCA的患者。

本适应症基于ALP降低获加速批准。尚未证明其可改善生存或预防肝失代偿事件。本适应症的继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

使用限制：不建议患有或发生失代偿性肝硬化（例如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）的患者使用司拉德帕(Seladelpar)。

不良反应

司拉德帕(Seladelpar)最常见不良反应（≥5%）为头痛、腹痛、恶心、腹胀和头晕。

注意事项

骨折

司拉德帕(Seladelpar)治疗患者中骨折发生率为4%，安慰剂治疗患者中无骨折发生。在司拉德帕(Seladelpar)治疗患者的医疗照护中应考虑骨折风险，并按照当前诊疗标准监测骨骼健康。

肝检验异常

司拉德帕(Seladelpar)与接受50mg和200mg每日一次（分别为推荐剂量10mg每日一次的5倍和20倍）患者血清转氨酶（AST和ALT）水平大于3倍ULN的剂量相关升高相关。开始司拉德帕(Seladelpar)时进行基线临床和实验室检测，此后按常规患者管理监测。

若肝检验（ALT、AST、总胆红素和/或ALP）恶化，或患者出现临床肝炎体征和症状（如黄疸、右上腹疼痛、嗜酸性粒细胞增多），应中断治疗。若重启司拉德帕(Seladelpar)后肝检验恶化，应考虑永久停药。胆道梗阻：完全性胆道梗阻患者应避免使用司拉德帕(Seladelpar)。若怀疑胆道梗阻，应中断司拉德帕(Seladelpar)并按临床指征治疗。

特殊人群用药

妊娠

暴露于司拉德帕(Seladelpar)的人类妊娠数据不足，无法评估药物相关重大出生缺陷、流产或其他不良母胎结局风险。

哺乳

尚无数据表明司拉德帕(Seladelpar)是否存在于人乳中、对哺乳婴儿的影响或对泌乳量的影响。综合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对司拉德帕(Seladelpar)的临床需求以及司拉德帕(Seladelpar)对哺乳婴儿的任何潜在不良影响。

药物相互作用

OAT3抑制剂和强CYP2C9抑制剂：避免与司拉德帕(Seladelpar)合用，因会增加司拉德帕(Seladelpar)暴露。

利福平：患者在接受司拉德帕(Seladelpar)治疗期间开始使用利福平时监测生化应答（如ALP和胆红素）。合用可能导致司拉德帕(Seladelpar)生化应答延迟或次优。

双重中等CYP2C9和中强CYP3A4抑制剂及BCRP抑制剂（如环孢素）：密切监测不良反应。与司拉德帕(Seladelpar)合用可能增加司拉德帕(Seladelpar)暴露。

使用中强CYP3A4抑制剂的CYP2C9弱代谢者：更频繁监测不良反应，因为CYP2C9弱代谢者合用中强CYP3A4抑制剂可能增加司拉德帕(Seladelpar)暴露和司拉德帕(Seladelpar)不良反应风险。

胆汁酸螯合剂：在服用胆汁酸螯合剂前至少4小时或后至少4小时给予司拉德帕(Seladelpar)，或尽可能延长间隔。