芦可替尼(Ruxolitinib)的用药指南

芦可替尼(Ruxolitinib)用于中高危骨髓纤维化、真性红细胞增多症及难治性急慢性GVHD。临床剂量须依据血小板计数、肝肾功能和合并用药个体化，并定期监测血常规、胆红素与血脂，及时处理血液学毒性。

推荐剂量

1、成人

骨髓增殖性疾病

根据血小板计数确定剂量：

血小板大于200×10^9/L：20mg口服，每日两次。

血小板100×10^9/L至200×10^9/L：15mg口服，每日两次。

血小板50×10^9/L至低于100×10^9/L：5mg口服，每日两次。

移植物抗宿主病（GVHD）

急性移植物抗宿主病（GVHD）：5mg口服，每日两次。

慢性GVHD：10mg口服，每日两次。

真性红细胞增多症

10mg口服，每日两次。

2、儿童（12岁及以上）

移植物抗宿主病

急性移植物抗宿主病（GVHD）：剂量为5mg口服，每日两次。

慢性GVHD：剂量为10mg口服，每日两次。

日常用药注意事项

给药建议：口服，不受餐食影响。对于漏服芦可替尼(Ruxolitinib)，不应补服额外剂量，而应服用下一次常规计划剂量。

重构/制备：可通过鼻胃管（8French或更大）给药。将1片悬浮于约40mL水中；搅拌约10分钟。在片剂分散后6小时内，用适当注射器给予混悬液；给药后用75mL水冲洗。管饲制剂对药物暴露的影响尚未评估。

监测：治疗前进行全血细胞计数（CBC），每2至4周监测CBC直至剂量稳定，之后根据临床需要监测。定期进行皮肤检查。开始治疗后约8至12周评估血脂参数；之后相应监测。

剂量调整

1、成人骨髓增殖性疾病

疗效不足的定义：未能达到可触及脾脏长度较基线减少50%，或经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量的脾体积减少35%。

对于开始治疗时血小板计数为100×10^9/L或更高的患者：如果疗效不足且血小板和中性粒细胞计数足够，可在最初4周后以每次5mg、每日两次的幅度增加剂量，之后增加频率不得高于每2周一次；最大剂量为25mg口服，每日两次。

对于开始治疗时血小板计数为50至低于100×10^9/L者：如果疗效不足，且血小板计数仍至少为40×10^9/L，前4周内血小板计数下降未超过20%，ANC大于1×10^9/L，并且前4周内未因不良事件或血液学毒性而减量或中断治疗，可在最初4周后以每次5mg、每日一次的幅度增加剂量，最大至5mg每日两次，之后增加频率不得高于每2周一次。

（1）血液学毒性剂量调整：开始治疗时血小板计数为100×10^9/L或更高的患者

血小板计数低于50×10^9/L或ANC低于0.5×10^9/L时中断治疗。一旦血小板计数高于50×10^9/L且ANC高于0.75×10^9/L，重新开始治疗。重新开始时，应以至少比中断时剂量低5mg、每日两次的剂量开始。

因血小板减少中断后的最大重启剂量：

血小板计数大于或等于125×10^9/L：重启剂量不超过20mg每日两次。

血小板计数100至低于125×10^9/L：重启剂量不超过15mg每日两次。

血小板计数75至低于100×10^9/L：重启剂量不超过10mg每日两次，至少2周；如稳定，可增至15mg每日两次。

血小板计数50至低于75×10^9/L：重启剂量不超过5mg每日两次，至少2周；如稳定，可增至10mg每日两次。

ANC低于0.5×10^9/L时中断治疗；一旦ANC恢复至0.75×10^9/L或更高，重新开始。重启剂量为5mg每日一次，或比中断前一周最大剂量低5mg每日两次，以两者中较高者为准。

（2）剂量减少：为避免因血小板减少而中断剂量，针对开始治疗时血小板计数为100×10^9/L或更高的患者

如果血小板减少时剂量为25mg每日两次：血小板计数100至低于125×10^9/L时减至20mg每日两次；血小板计数75至低于100×10^9/L时减至10mg每日两次；血小板计数50至低于75×10^9/L时减至5mg每日两次。

如果血小板减少时剂量为20mg每日两次：血小板计数100至低于125×10^9/L时减至15mg每日两次；血小板计数75至低于100×10^9/L时减至10mg每日两次；血小板计数50至低于75×10^9/L时减至5mg每日两次。

如果血小板减少时剂量为15mg每日两次：血小板计数75至低于100×10^9/L时减至10mg每日两次；血小板计数50至低于75×10^9/L时减至5mg每日两次。

如果血小板减少时剂量为10mg每日两次：血小板计数50至低于75×10^9/L时减至5mg每日两次。

（3）血液学毒性剂量调整：开始治疗时血小板计数为50至低于100×10^9/L或更高者

血小板计数低于25×10^9/L或ANC低于0.5×10^9/L时中断治疗。一旦血小板计数高于35×10^9/L且ANC高于0.75×10^9/L，重新开始治疗。重启剂量为5mg每日一次，或比导致血小板计数低于25×10^9/L或ANC低于0.5×10^9/L而中断治疗前一周最大剂量低5mg每日两次，以两者中较高者为准。

血小板计数低于35×10^9/L时减少剂量：

血小板计数低于25×10^9/L：中断给药。

血小板计数25至低于35×10^9/L，且前4周内血小板计数下降低于20%：减少5mg每日一次；对于已在用5mg每日一次的患者，维持该剂量。

血小板计数25至低于35×10^9/L，且前4周内血小板计数下降20%或更多：减少5mg每日两次；对于已在用5mg每日两次的患者，减至5mg每日一次；对于已在用5mg每日一次的患者，维持该剂量。

（4）出血剂量调整

对于需要干预的出血，无论当前血小板计数如何，均中断治疗。一旦出血事件解决，如果出血的根本原因已得到控制，考虑以先前剂量恢复治疗。如果出血事件已解决但根本原因持续存在，考虑以较低剂量恢复治疗。

根据有限的临床数据，长期维持5mg每日两次未显示获益；该剂量应限于获益大于潜在风险的患者。如果治疗6个月后脾脏大小无缩小或症状无改善，则停药。

2、成人移植物抗宿主病

（1）急性移植物抗宿主病（GVHD）

如果ANC和血小板计数相对于给药第一天未下降50%或更多，考虑至少3天后增至10mg口服，每日两次。

对于已停用治疗剂量皮质类固醇且有反应的患者，考虑在6个月后减量；每8周减1个剂量水平；如果减量期间或之后GVHD体征或症状复发，考虑再治疗。

（2）慢性GVHD

对于已停用治疗剂量皮质类固醇且有反应的患者，考虑在6个月后减量；每8周减1个剂量水平；如果减量期间或之后GVHD体征或症状复发，考虑再治疗。

剂量水平降低为10mg每日两次，减至5mg每日两次，再减至5mg每日一次。不良反应的剂量调整指导见剂量调整部分。

3、成人真性红细胞增多症

可根据安全性和有效性滴定剂量。

疗效不足：对于疗效不充分的患者，可考虑增加剂量，表现为以下一项或多项：持续需要放血；WBC高于正常范围上限；血小板计数高于正常范围上限；可触及脾脏较基线缩小小于25%；血小板计数大于或等于140×10^9/L；Hb大于或等于12g/dL；ANC大于或等于1.5×10^9/L。

（1）剂量增加

以每次5mg、每日两次的增量增加，最大为25mg每日两次；治疗最初4周内不应增加剂量，且增加频率不得高于每2周一次。

（2）剂量减少

应考虑因Hb和血小板计数下降而减量。

Hb大于或等于12g/dL，且血小板计数大于或等于100×10^9/L：无需改变。

Hb10至低于12g/dL，且血小板计数75至低于100×10^9/L：应考虑减量，目标是避免因贫血和血小板减少而中断剂量。

Hb8至低于10g/dL，或血小板计数50至低于75×10^9/L：减少5mg每日两次；对于已在用5mg每日两次的患者，减至5mg每日一次。

Hb低于8g/dL，或血小板计数低于50×10^9/L，或ANC低于1×10^9/L：中断给药。

（3）重新开始治疗剂量

Hb8至低于10g/dL，或血小板计数50至低于75×10^9/L，或ANC1至低于1.5×10^9/L：最大重启剂量为5mg每日两次，或比导致剂量中断的剂量少不超过5mg每日两次。

Hb10至低于12g/dL，或血小板计数75至低于100×10^9/L，或ANC1.5至低于2×10^9/L：最大重启剂量为10mg每日两次，或比导致剂量中断的剂量少不超过5mg每日两次。

Hb大于或等于12g/dL，或血小板计数大于或等于100×10^9/L，或ANC大于或等于2×10^9/L：最大重启剂量为15mg每日两次，或比导致剂量中断的剂量少不超过5mg每日两次。

剂量应继续至少2周；如果稳定，可增加5mg每日两次。

4、儿童（12岁及以上）移植物抗宿主病

（1）急性移植物抗宿主病（GVHD）

如果ANC和血小板计数相对于给药第一天未下降50%或更多，考虑至少3天后增至10mg口服，每日两次。

对于已停用治疗剂量皮质类固醇且有反应的患者，考虑在6个月后减量；每8周减1个剂量水平；如果减量期间或之后GVHD体征或症状复发，考虑再治疗。

（2）慢性GVHD

对于已停用治疗剂量皮质类固醇且有反应的患者，考虑在6个月后减量；每8周减1个剂量水平；如果减量期间或之后GVHD体征或症状复发，考虑再治疗。

剂量水平降低为10mg每日两次，减至5mg每日两次，再减至5mg每日一次。不良反应的剂量调整指导见剂量调整部分。

5、针对不良反应的剂量调整

GVHD患者剂量水平降低：10mg每日两次应减至5mg每日两次；5mg每日两次应减至5mg每日一次；不能耐受5mg每日一次的患者应中断治疗，直至临床和/或实验室参数恢复。

（1）急性GVHD患者剂量调整

支持措施后出现临床显著血小板减少：减1个剂量水平；当血小板恢复至先前值时，可恢复至先前剂量水平。

ANC低于1×10^9/L且认为与治疗相关：暂停最多14天；恢复后低1个剂量水平重启。

总胆红素升高，无肝脏GVHD：总胆红素升高3至5倍正常上限（ULN），继续低1个剂量水平直至恢复；总胆红素升高大于5至低于10×ULN，暂停最多14天直至胆红素为1.5或低于ULN，恢复后以当前剂量重启；总胆红素大于10×ULN，暂停最多14天直至胆红素为1.5或低于ULN，恢复后低1个剂量水平重启。

总胆红素升高，肝脏GVHD：总胆红素大于3×ULN，继续低1个剂量水平直至恢复。

（2）慢性GVHD患者剂量调整

血小板计数低于20×10^9/L：减1个剂量水平；若7天内解决，可回到初始剂量水平；若7天内未解决，维持低1个剂量水平。

ANC低于0.75×10^9/L（认为与治疗相关）：减1个剂量水平，恢复后以初始剂量水平重启。

ANC低于0.5×10^9/L（认为与治疗相关）：暂停最多14天，恢复后低1个剂量水平重启；当ANC大于1×10^9/L时，可恢复初始剂量水平。

总胆红素升高3至5×ULN：继续低1个剂量水平直至恢复；若14天内解决，则增加1个剂量水平；若14天内未解决，则维持降低的剂量水平。

总胆红素升高大于5至低于10×ULN：暂停最多14天直至解决；恢复后以当前剂量重启；若14天内未解决，恢复后低1个剂量水平重启。

总胆红素大于10×ULN：暂停最多14天直至解决，恢复后低1个剂量水平重启；若14天内未解决，停药。

其他不良反应：3级：继续低1个剂量水平直至恢复。

其他不良反应：4级：停药。

（3）治疗中止

MF或PV：当因血小板减少以外的原因停药时，应考虑逐渐减量，例如每周减5mg每日两次。

急性或慢性GVHD：对已停用治疗剂量皮质类固醇且有反应的患者，考虑6个月后减量；约每8周减1个剂量水平（10mg每日两次至5mg每日两次至5mg每日一次）。如果减量期间或之后GVHD体征或症状复发，考虑再治疗。

6、特殊人群的剂量调整

（1）肾功能剂量调整

轻度肾功能损害（CrCl60mL/min或更高）

不推荐调整。

中度或重度肾功能损害（CrCl15至低于60mL/min）

MF：血小板计数大于150×10^9/L：不建议调整。

MF：血小板计数100至150×10^9/L：初始剂量10mg每日两次。

MF：血小板计数50至低于100×10^9/L：初始剂量5mg每日一次。

MF：血小板低于50×10^9/L：避免使用。

MF：ESRD（CrCl低于15mL/min）未透析：避免使用。

MF：ESRD透析：见透析部分。

PV：初始剂量5mg每日两次。

PV：ESRD（CrCl低于15mL/min）未透析：避免使用。

PV：ESRD透析：见透析部分。

急性GVHD：初始剂量5mg每日一次。

慢性GVHD：初始剂量5mg每日两次。

GVHD（急性或慢性）（CrCl低于15mL/min）未透析：避免使用。

GVHD（急性或慢性）：ESRD透析：见透析部分。

（2）肝功能剂量调整

轻度、中度或重度肝功能损害（ChildPughA、B、C级）

MF：血小板计数大于150×10^9/L：不建议调整。

MF：血小板计数100至150×10^9/L：初始剂量10mg每日两次。

MF：血小板计数50至低于100×10^9/L：初始剂量5mg每日一次。

MF：血小板低于50×10^9/L：避免使用。

PV：初始剂量5mg每日两次。

急性GVHD

轻度、中度或重度肝功能损害（基于NCI标准，无肝脏GVHD）：不建议调整。

肝脏急性GVHD1、2或3期：不建议调整。

肝脏急性GVHD4期：初始剂量5mg每日一次。

慢性GVHD

轻度、中度或重度肝功能损害（基于NCI标准，无肝脏GVHD）：不建议调整。

肝脏慢性GVHD评分1或2：不建议调整。

肝脏慢性GVHD评分3：更频繁监测血细胞计数以发现毒性，若发生不良反应则调整剂量。

（3）透析

血液透析

MF：血小板计数100至200×10^9/L：初始剂量15mg，透析后一次。

MF：血小板计数大于200×10^9/L：初始剂量20mg，透析后一次。

PV：初始剂量10mg，透析后一次。

急性GVHD：初始剂量5mg，透析后一次。

慢性GVHD：初始剂量10mg，透析后一次。

腹膜透析

无可用数据。

禁忌症

无。

药物相互作用

避免芦可替尼(Ruxolitinib)与剂量大于200mg/日的氟康唑同时使用。

与强CYP3A4抑制剂或氟康唑低于200mg/日合用时，调整芦可替尼(Ruxolitinib)剂量。

MF：血小板100×10^9/L或更高时初始剂量10mg每日两次。

MF：血小板50至低于100×10^9/L时初始剂量5mg每日一次。

PV：初始剂量5mg每日两次。

MF或PV患者稳定使用芦可替尼(Ruxolitinib)时，加用强CYP3A4抑制剂或氟康唑剂量低于200mg/日：

剂量大于或等于10mg每日两次：减量50%（四舍五入至最接近的片剂规格）。

稳定于5mg每日两次：减至5mg每日一次。

稳定于5mg每日一次：避免使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑，或在使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑期间中断芦可替尼(Ruxolitinib)。

急性GVHD：与氟康唑200mg/日或更少合用时，初始剂量5mg每日一次。

慢性GVHD：与氟康唑200mg/日或更少合用时，初始剂量5mg每日两次。

急性或慢性GVHD：与CYP3A4抑制剂合用时，更频繁监测血细胞计数以发现毒性，若发生不良反应则调整芦可替尼(Ruxolitinib)剂量。