拉罗替尼(Larotrectinib)的中文说明书

拉罗替尼(Larotrectinib)是抗肿瘤药物；一种强效且选择性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）A、TRK-B和TRK-C抑制剂。

药品名称

通用名称：拉罗替尼(Larotrectinib)

商用名称：Vitrakvi

适应靶点

携带神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤

适应症

用于成人和儿童患者，这些患者患有携带NTRK基因融合（且无已知获得性耐药突变）、已转移或手术切除可能导致严重并发症、且无满意替代治疗方案或治疗后出现进展的实体瘤。（美国FDA已将拉罗替尼(Larotrectinib)指定为治疗这些癌症的孤儿药）。

规格和性状

口服剂型：胶囊，规格25mg和100mg。

口服溶液：规格20mg/mL，包装含一瓶100mL或两瓶各50mL。

用药前评估

1、在肿瘤标本中确认存在神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合。关于FDA批准的检测信息可在获取。对于分泌性乳腺癌、乳腺类似物分泌性癌、先天性中胚层肾瘤或婴儿纤维肉瘤患者，可考虑不经肿瘤标本NTRK重排确认即开始治疗。

2、对于有生育能力的女性，应确认其妊娠状态。

3、获取肝功能检测结果（ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素）。

4、治疗前2个月内每2周监测一次肝功能，之后每月一次，或在出现2级或以上AST或ALT升高时增加监测频率。

5、对出现骨折可能体征或症状（如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者及时进行评估。

主要成分

活性成分：拉罗替尼硫酸盐

用法用量

1、推荐剂量

儿童：携带NTRK融合的实体瘤；口服；体表面积（BSA）<1m²：100mg/m²，每日两次。BSA≥1m²：100mg，每日两次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

成人：携带NTRK融合的实体瘤；口服；100mg，每日两次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、剂量调整

（1）针对不良反应的剂量调整

如果儿童患者在剂量减少至25mg/m²每日两次后，BSA增加至>1m²，不应增加剂量。在第三次剂量调整时，最大剂量应为25mg/m²每日两次。

对于成人和BSA≥1m²的儿童患者，首次剂量调整后恢复至75mg每日两次；第二次调整后恢复至50mg每日两次；第三次调整后恢复至100mg每日一次；第四次则永久停药。

对于BSA<1m²的儿童患者，首次调整后恢复至75mg/m²每日两次；第二次恢复至50mg/m²每日两次；第三次恢复至25mg/m²每日两次；第四次永久停药。

对于所有其他3级或4级不良反应，应暂停拉罗替尼(Larotrectinib)治疗。如果在暂停拉罗替尼(Larotrectinib)后4周内，该3级或4级不良反应恢复至1级或基线水平，则按所述以减量后的剂量（或停药）恢复用药。如果该3级或4级不良反应在暂停拉罗替尼(Larotrectinib)后4周内未恢复，则永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

（2）肝毒性剂量调整

若出现AST或ALT≥5倍ULN且胆红素≤2倍ULN，应暂停给药直至恢复至1级或基线，然后以低一个剂量水平恢复治疗；若恢复后出现4级AST和/或ALT升高，则永久停药。若出现AST或ALT>3倍ULN且总胆红素>2倍ULN且无其他病因，则永久停药。

（3）抑制剂、诱导剂合用剂量调整

与CYP3A4抑制剂或诱导剂合用

避免拉罗替尼(Larotrectinib)与强效CYP3A4抑制剂合用：若无法避免，应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量减少50%（例如，100mg每日两次减为50mg每日两次；100mg/m²每日两次减为50mg/m²每日两次）。在停用强效CYP3A4抑制剂3~5个消除半衰期后，恢复至使用该抑制剂前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

避免拉罗替尼(Larotrectinib)与强效CYP3A4诱导剂合用：若无法避免，应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍（例如，100mg每日两次增至200mg每日两次；100mg/m²每日两次增至200mg/m²每日两次）。此外，与中效CYP3A4诱导剂合用时，也应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍。在停用强效或中效CYP3A4诱导剂3~5个消除半衰期后，恢复至使用该诱导剂前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

3、给药方法

口服给药

拉罗替尼(Larotrectinib)口服胶囊和口服溶液可互换使用。

胶囊：每日两次口服，不受进食影响。

用一整杯水整粒吞服胶囊；请勿咀嚼或压碎。

如漏服一剂，可在下次给药前6小时内补服；但距离下次预定给药时间不足6小时则不应补服。

如服药后发生呕吐，请勿补充给药。在预定时间正常服用下一剂。

溶液：每日两次口服，不受进食影响。

使用口服给药注射器；遵循制造商提供的患者使用说明。

如漏服一剂，在下次给药前，超出6小时，可补服；但距离下次预定给药时间不足6小时则不应补服。

如服药后发生呕吐，请勿补充给药。在预定时间正常服用下一剂。

4、特殊人群

肝功能损害

中度或重度肝功能损害（Child-PughB级或C级）：初始剂量减少50%（例如，100mg每日两次减为50mg每日两次；100mg/m²每日两次减为50mg/m²每日两次）。

轻度肝功能损害（Child-PughA级）：无需调整剂量。

肾功能损害

无需调整剂量。

老年患者

无特定剂量调整。

不良反应

1、常见不良反应

发生率>20%的不良反应：AST升高、ALT升高、贫血、低白蛋白血症、肌肉骨骼疼痛、碱性磷酸酶升高、白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、低钙血症、疲劳、呕吐、咳嗽、便秘、发热、腹泻、恶心、腹痛、头晕、皮疹。

2、严重不良反应

中枢神经系统：有40.3%的患者报告了神经系统不良反应（即头晕、认知障碍、情绪障碍、睡眠障碍）；其中3.8%为3~4级严重程度。认知障碍（11%的患者报告）的中位发生时间为6个月（范围：2天至56个月）。情绪障碍（14%的患者报告）的中位发生时间为3.3个月（范围：1天至65个月）。

骨骼骨折：有报告发生骨骼骨折，多与轻微或中度创伤相关。骨折中位发生时间为13个月（范围：27天至73个月）。尚无关于拉罗替尼(Larotrectinib)对骨折愈合或未来骨折风险影响的数据。

肝毒性：有报告发生肝毒性，包括药物性肝损伤。ALT或AST升高发生的中位时间为1.9个月（范围：1天至4.9年）。

注意事项

1、严格按处方服用拉罗替尼(Larotrectinib)，未经临床医生不要改变剂量或停药。整粒吞服拉罗替尼(Larotrectinib)胶囊，不要咀嚼或压碎。

2、若想起漏服剂量，应在漏服后6小时内补服；若超过6小时则不应补服。如服药后发生呕吐，在预定时间正常服用下一剂。

3、神经系统不良反应风险；若出现新的或加重的神经系统事件表现（如意识模糊；头晕；注意力、集中力或记忆问题；情绪变化；睡眠障碍）应告知临床医生。在出现神经系统事件时避免驾驶或操作危险机械。

4、骨骼骨折风险；若出现骨骼骨折体征或症状（如疼痛、活动能力改变、畸形）应立即就医。

5、肝毒性风险；定期监测肝功能的重要性。若出现肝毒性体征或症状（如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛[尤其右上腹痛]）应立即告知临床医生。

6、胎儿伤害风险；有生育能力的女性在用药期间及停药后至少1周内避免妊娠并使用有效避孕方法。女性伴侣的男性在用药期间及停药后至少1周内使用有效避孕方法。若在治疗期间妊娠或认为可能妊娠，应告知临床医生。有生育能力的男性和女性均了解对胎儿的潜在风险。

7、在用药期间及停药后1周内避免哺乳。

8、临床医生所有现有的或计划中的合并用药，包括处方药、非处方药和膳食或草药补充剂（如圣约翰草[贯叶金丝桃]、西柚、西柚汁），以及任何合并疾病（如肝功能损害）。

特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

基于TRK通路先天性突变个体的数据，TRK介导信号减弱可能与肥胖、发育迟缓、认知障碍、痛觉不敏感和无汗症有关。

2、哺乳

尚不清楚拉罗替尼(Larotrectinib)是否经人乳分泌、是否影响乳汁分泌或对母乳喂养婴儿有影响。

治疗期间及停药后1周内女性不应哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

在开始拉罗替尼(Larotrectinib)治疗前，应确认有生育能力女性的妊娠状态。有生育能力的女性和有该类女性伴侣的男性在用药期间及停药后至少1周内使用有效避孕措施。

动物研究提示拉罗替尼(Larotrectinib)可能损害女性生育力。

4、儿童用药

拉罗替尼(Larotrectinib)治疗携带NTRK融合实体瘤儿童患者的有效性，是基于三项在成人或儿童患者中开展的多中心、开放标签、单臂临床试验的数据。某些不良反应和实验室异常在儿童患者中的发生率高于成人；但由于这些研究为非对照研究，尚不明确该差异是否与拉罗替尼(Larotrectinib)相关或受其他混杂因素影响。

儿童患者与成人之间的药代动力学未见差异。

5、老年用药

在评估拉罗替尼(Larotrectinib)的临床试验中，20%的患者年龄≥65岁，6%≥75岁。老年患者与年轻患者之间未观察到总体安全性或有效性差异。

6、肝功能损害

中度或重度肝功能损害（Child-PughB级或C级）个体全身暴露量增加；需要调整剂量。

7、肾功能损害

终末期肾病需透析的个体全身暴露量无显著改变。

任何程度肾功能损害患者均无需调整剂量。

禁忌症

无。

药物相互作用

主要由CYP3A4代谢。

体外实验中可抑制CYP3A4。在临床相关浓度下，体外不抑制或诱导CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6同工酶。

在体外是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）1、OCT2、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3的底物。在临床相关浓度下，不抑制P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、胆盐输出泵（BSEP）、多药及毒性外排转运蛋白（MATE）和MATE2K。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中效CYP3A4抑制剂：可能存在药代动力学相互作用（增加拉罗替尼(Larotrectinib)全身暴露量）并增加毒性风险。应避免与强效CYP3A4抑制剂合用。若无法避免，应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量减少50%（例如，100mg每日两次减为50mg每日两次；100mg/m²每日两次减为50mg/m²每日两次）。在停用强效CYP3A4抑制剂3~5个消除半衰期后，恢复至使用该抑制剂前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。如与中效CYP3A4抑制剂合用，应更频繁地监测患者不良反应，并根据不良反应严重程度减少拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

强效或中效CYP3A4诱导剂：可能存在药代动力学相互作用（降低拉罗替尼(Larotrectinib)全身暴露量）并降低拉罗替尼(Larotrectinib)疗效。应避免与强效CYP3A4诱导剂合用。若无法避免，应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍（例如，100mg每日两次增至200mg每日两次；100mg/m²每日两次增至200mg/m²每日两次）。与中效CYP3A4诱导剂合用时，也应将拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍。在停用强效或中效CYP3A4诱导剂3~5个消除半衰期后，恢复至使用该诱导剂前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4底物：可能存在药代动力学相互作用（增加CYP3A4底物全身暴露量）并增加不良反应。应避免与敏感的CYP3A4底物合用。若无法避免，应监测CYP3A4底物相关毒性。

3、特定药物和食物

西柚或西柚汁：可能增加拉罗替尼(Larotrectinib)全身暴露量和毒性风险。应避免合用。

伊曲康唑：使拉罗替尼(Larotrectinib)的峰浓度和AUC分别增加2.8倍和4.3倍。应避免合用；若无法避免，拉罗替尼(Larotrectinib)剂量减少50%。停用伊曲康唑后（经过其3~5个消除半衰期），恢复至之前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

咪达唑仑：可能增加咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的峰浓度和AUC，并增加其毒性。应避免合用；若无法避免，应监测咪达唑仑的毒性。

利福平：多次给予利福平（强效CYP3A4诱导剂）使拉罗替尼(Larotrectinib)峰浓度和AUC分别降低71%和81%。单次给予利福平（P-gp抑制剂）使拉罗替尼(Larotrectinib)峰浓度和AUC分别增加1.8倍和1.7倍。应避免合用；若无法避免，拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍。停用利福平后（经过其3~5个消除半衰期），恢复至之前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

圣约翰草（贯叶金丝桃）：可能降低拉罗替尼(Larotrectinib)全身暴露量并降低疗效。应避免合用；若无法避免，拉罗替尼(Larotrectinib)剂量加倍。停用圣约翰草后（经过其3~5个消除半衰期），恢复至之前的拉罗替尼(Larotrectinib)剂量。

药代动力学

1、吸收

生物利用度

在100~400mg剂量范围内，全身暴露量呈剂量比例性增加；在600~900mg剂量范围内，略高于剂量比例性增加。

口服拉罗替尼(Larotrectinib)胶囊后约1小时达到峰浓度。

稳态浓度在3天内达到。

口服拉罗替尼(Larotrectinib)胶囊的平均绝对生物利用度为34%。

口服溶液的AUC与胶囊相似；但口服溶液给药后峰浓度较胶囊高36%。

2、食物

与高脂餐同服使峰浓度降低35%，达峰时间延迟2小时，但对吸收程度无明显影响。

3、特殊人群

轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）：AUC分别增加1.3倍或2倍；峰浓度与肝功能正常者相似。

重度肝功能损害（Child-PughC级）：AUC和峰浓度分别增加3.2倍和1.5倍。

终末期肾病需透析：AUC和峰浓度分别增加1.5倍和1.3倍。

中度或重度肾功能损害（Clcr≤60mL/min）：药代动力学未经研究。

年龄（28天至82岁）、性别或体重（3.8~179kg）不影响拉罗替尼(Larotrectinib)药代动力学。

4、分布

分布范围

动物实验中可穿过胎盘。

尚不清楚拉罗替尼(Larotrectinib)是否分布至人乳中。

血浆蛋白结合率：70%（与拉罗替尼(Larotrectinib)浓度无关）。

5、消除

代谢：主要由CYP3A4代谢。

消除途径：经粪便排泄（58%[其中5%为原形药]）和尿液排泄（39%[其中20%为原形药]）。

半衰期：2.9小时。

贮存方法

胶囊：20~25°C（允许在15~30°C之间偏移）。

溶液：2~8°C。1请勿冷冻。

100mL口服溶液在首次开瓶后90天丢弃。

50mL口服溶液在首次开瓶后31天丢弃。