阿地白介素(Aldesleukin)的适应症和用法用量

一、适应症

阿地白介素是一种淋巴细胞生长因子，适用于成人转移性肾细胞癌的治疗，以及成人转移性黑色素瘤的治疗。

二、用法用量

(一)给药前提与场所要求

阿地白介素必须在配备重症监护设施的住院医疗机构内使用，需有具备心内科、呼吸科或重症医学资质的专科医生全程值守。治疗前需完成基线评估：包括血液学、生化、肾功能及肝功能检测。评估心脏射血分数、冠状动脉疾病(按需)、肺功能(含肺功能测试)。排查肾脏、肝脏及中枢神经系统损伤。育龄期女性需确认妊娠状态为阴性。

(二)推荐剂量方案

每疗程总剂量最多28剂，分2个周期给药：第一周期为第1-5天，按600,000IU/kg(0.037mg/kg)每8小时静脉输注1次，最多14剂。休息9天(第6-14天)后进入第二周期，第15-19天按相同剂量与频率给药，最多14剂。每次输注时间为15分钟，输注前需按规范完成复溶与稀释。

(三)治疗监测与后续疗程

每疗程结束后约4周评估疗效，下一疗程开始前再次评估。若前一疗程未出现需永久停药的不良反应且获得治疗应答，可开展后续疗程，两疗程间隔自出院日起至少7周。

(四)预处理与支持治疗

1、每次给药前立即给予解热镇痛药预处理，治疗期间发热可继续使用。

2、留置中心导管的患者，按机构指南予预防性抗生素至治疗结束。

3、每疗程期间给予胃肠道刺激与出血预防药物。

4、若出现低血压、呼吸困难、寒战、恶心、腹泻、瘙痒或皮炎，按需追加对症药物。

(五)制备与给药操作规范

1.复溶

(1)仅可使用灭菌注射用水复溶，禁止使用抑菌注射用水或0.9%氯化钠注射液。

(2)沿药瓶内壁缓慢注入1.2mL灭菌注射用水，避免直接冲击冻干粉，复溶后浓度为18millionIU(1.1mg)/mL，溶液应为澄清无色至淡黄色。

(3)轻轻旋转药瓶，禁止振摇。抽取所需剂量后，剩余药液连同药瓶一并丢弃。

2.稀释

使用聚氯乙烯输液袋，以5%葡萄糖注射液稀释，浓度控制在0.03-0.07mg/mL：剂量≤25.4millionIU(≤1.5mg)时，加5%葡萄糖注射液至25mL。剂量>25.4millionIU-60millionIU(>1.5mg-3.5mg)时，加至50mL。剂量>60millionIU(>3.5mg)时，加至100mL。

3.贮存与使用

(1)稀释后溶液需在2-8℃冷藏保存，自制备至输注结束不超过48小时，避光、禁止冷冻。给药前需恢复至室温。

(2)禁止使用在线过滤器。给药前肉眼检查溶液有无微粒或变色。禁止与其他药物经同一静脉通路共输。仅可静脉输注给药。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

三、特殊人群用药

(一)妊娠期

动物研究显示，妊娠大鼠器官形成期静脉给予阿地白介素，剂量达临床推荐剂量的27倍时出现胚胎致死，达2.1倍时出现母体毒性。人体数据有限，但治疗期间发生毛细血管漏综合征可导致母体低血压、胎盘灌注不足，引发胎儿生长受限、围产期窒息或死亡。

治疗前确认妊娠状态为阴性，治疗期间及治疗后需采取有效避孕措施。

(二)哺乳期

尚无人体或动物数据显示阿地白介素是否随乳汁分泌，但母体细胞因子可存在于母乳中，且本品可能导致哺乳婴儿免疫功能受损等严重不良反应，因此建议治疗期间禁止哺乳。

(三)有生育潜力的男女性

基于动物数据与作用机制，本品可能导致胚胎-胎儿损害，育龄期女性治疗前需确认未妊娠，治疗期间及治疗后需使用有效避孕方式。

(四)儿童

尚未确立阿地白介素在儿童患者中的安全性与有效性。

(五)老年人

临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其疗效与年轻成人是否存在差异。

四、警告和预防措施

(一)黑框警告：毛细血管漏综合征(CLS)、神经毒性、严重感染

1、毛细血管漏综合征

可导致危及生命的反应，表现为低血压、呼吸困难、水肿、低白蛋白血症，进而引发心、肺、肾、肝等多器官毒性甚至死亡。禁止用于存在显著心、肺、肾、肝损伤的患者。避免与降压药、肾毒性或肝毒性药物联用。在治疗中密切监测生命体征、体重、出入量、白蛋白水平，一旦出现器官灌注不足(意识状态下降、尿量减少、血氧饱和度<90%、收缩压<90mmHg、心律失常)，立即暂停或停药并启动重症支持治疗。

2、神经毒性

可导致危及生命的反应，包括意识改变、言语障碍、皮质盲、共济失调、幻觉、激越、昏迷、永久性神经缺损，影像学可见皮质病变或脱髓鞘改变。治疗中密切监测神经症状，出现中重度嗜睡或昏睡时立即暂停给药，出现昏迷/中毒性精神病持续>48小时、难治性癫痫时永久停药。治疗前需控制中枢神经系统转移灶，避免与神经毒性药物联用，癫痫或颅内影像学异常患者禁用。

3、严重感染

包括脓毒症、细菌性心内膜炎，可因中性粒细胞趋化功能受损导致感染扩散。治疗前需控制所有活动性细菌感染。留置中心导管患者予预防性抗生素。治疗中监测感染征象，按需暂停给药。

(二)其他重要警告与预防

1、肾毒性

可导致少尿、肾衰竭，治疗前血清肌酐需≤1.5mg/dL，治疗中每日监测肌酐，根据毒性程度暂停或永久停药。避免与肾毒性药物联用。

2、免疫介导不良反应

可加重原有自身免疫病或诱发新的自身免疫/炎症性疾病，累及全身各系统，包括克罗恩病、结肠炎、硬皮病、甲状腺炎、关节炎、糖尿病、重症肌无力、肾小球肾炎、心肌炎、肌炎、视神经炎等，严重时可致命。还可增加移植患者移植物排斥风险。治疗后需定期监测甲状腺功能，按需补充甲状腺素。监测血糖，按需使用胰岛素控制高血糖。

3、嗜酸性粒细胞增多相关严重表现

可出现嗜酸性粒细胞浸润心脏、肺组织的严重反应。

4、碘造影剂迟发不良反应

治疗后接受碘造影剂检查的患者，可能在造影后数小时内(最常见1-4小时，最晚可发生于数月后)出现发热、寒战、恶心、呕吐、瘙痒、皮疹、腹泻、低血压、水肿、少尿等类似阿地白介素不良反应的表现，需提前告知影像科医生用药史并监测。

5、严重超敏反应

可发生过敏性休克，一旦发生永久停药。

6、输注反应

常引起发热、寒战，需提前予解热镇痛药预处理。

五、药物相互作用

目前尚未开展系统的药物相互作用研究，上市后监测信息如下：

糖皮质激素：禁止联用，可能降低阿地白介素的抗肿瘤活性。

碘造影剂：联用后可发生迟发性非典型不良反应，需加强监测。

细胞色素P450(CYP)底物：阿地白介素诱导的细胞因子释放可能抑制CYP酶活性，升高CYP底物的暴露量，联用时需监测此类药物的毒性或血药浓度变化。

六、不良反应

(一)临床试验数据

两项针对转移性肾细胞癌(255例)与转移性黑色素瘤(270例)的临床研究中，阿地白介素治疗组死亡率分别为4%与2%，>90%患者因不良反应暂停给药。发生率≥30%的不良反应(含实验室异常)包括：低血压、高胆红素血症、呼吸困难、皮疹、腹泻、少尿、寒战、呕吐、血小板减少、恶心、意识模糊、肌酐升高。

发生率≥10%(所有级别)或≥1%(4级)的其他常见不良反应包括：

全身反应：寒战(52%)、发热(29%)、外周水肿(28%)、不适(27%)、乏力(23%)、水肿(15%)、疼痛(12%)。

心脏反应：低血压(71%，4级3%)、心动过速(23%)、静脉扩张(13%)、室上性心动过速(12%，4级1%)、心律失常(10%)。

胃肠道反应：腹泻(67%，4级2%)、呕吐(50%)、恶心(35%)、口腔炎(22%)、食欲下降(20%)、腹痛(11%)、腹胀(10%)。

血液系统反应：血小板减少(37%，4级1%)、贫血(29%)、白细胞减少(16%)。

感染：感染(13%，4级1%)、脓毒症(<10%，4级1%)。

肝胆反应：高胆红素血症(40%，4级2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(23%，4级1%)。

代谢营养反应：体重增加(16%)、酸中毒(12%，4级1%)、低镁血症(12%)、低钙血症(11%)。

神经反应：意识模糊(34%，4级1%)、嗜睡(22%)、焦虑(12%)、头晕(11%)。

呼吸反应：呼吸困难(43%，4级1%)、肺部异常(24%)、呼吸障碍(11%，4级3%)、咳嗽(11%)。

皮肤反应：皮疹(42%)、瘙痒(24%)、剥脱性皮炎(18%)。

肾脏反应：少尿(63%，4级6%)、肌酐升高(33%，4级1%)、无尿(<10%，4级5%)。

<1%患者发生的危及生命(4级)不良反应还包括：心动过缓、心包积液、心室异位节律、心肌缺血、房室传导阻滞、眼瞳孔异常、肠梗阻、胃肠道坏死、脑膜炎、脑水肿、肾病、恶性高热、肺栓塞、脑血管意外、自杀、肺水肿等。体能状态评分(ECOGPS)≥1的患者，治疗相关死亡率与严重不良反应发生率更高。

(二)上市后监测数据

自发报告的不良反应(发生率未知)包括：

血液系统：中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞减少。

心脏：心肌病、心包填塞。

内分泌：甲状腺功能亢进。

消化：胃炎、肠梗阻。

全身：注射部位坏死。

肝胆：肝炎、肝脾肿大、胆囊炎。

免疫：过敏反应、血管性水肿、荨麻疹。

感染：细菌/真菌/病毒性肺炎、心内膜炎、蜂窝织炎。

代谢：低钠血症、低磷血症。

肌肉骨骼：肌病、横纹肌溶解。

神经：脑病、锥体外系障碍、神经痛。

精神：失眠。

血管：高血压、硬膜下出血、蛛网膜下腔出血、脑出血、腹膜后出血。

七、禁忌症

1、对阿地白介素或本品任何辅料有严重过敏史的患者。

2、器官移植受者。

3、存在显著器官损伤的患者：包括心功能显著异常(射血分数异常、室壁运动受损、严重冠状动脉疾病)、肺功能显著异常(FEV₁≤2L或低于年龄身高预测值的75%)、肾功能显著异常、肝功能显著异常、中枢神经系统显著损伤。

八、贮存方法

未开封时需在2-8℃(36-46°F)冷藏保存，置于原包装盒内避光。禁止冷冻，请勿超过西林瓶标注的有效期使用。本品不含防腐剂，复溶后剩余药液需丢弃，不可留存。