芬戈莫德(Fingolimod)的功效与作用及注意事项

芬戈莫德是鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，通过阻断淋巴细胞从淋巴结迁出、降低外周血淋巴细胞数量，从而减轻中枢神经炎症与神经损伤。适用于10岁及以上复发型多发性硬化症患者，涵盖临床孤立综合征、复发缓解型及活动性继发进展型。

适应症

芬戈莫德适用于10岁及以上复发型多发性硬化症患者，涵盖临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化、活动性继发进展型多发性硬化。

用法用量

1、用药前各项评估

心脏评估

存在特定基础心脏疾病患者需完善心脏检查。

用药前确认患者是否服用可减慢心率、延缓房室传导的药物。

全血细胞计数（CBC）

查阅近期血常规检测结果。

血清转氨酶、总胆红素检测

用药6个月内完成丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及总胆红素检测。

眼科检查

用药初期完成眼底基线检查，重点观察黄斑区域。

皮肤检查

用药前或用药后短期内完成基线皮肤筛查。若发现可疑皮损需立即进一步检查。

既往免疫类用药

若患者正在使用或既往使用过抗肿瘤、免疫抑制、免疫调节药物，启用本品前需评估叠加免疫抑制风险。

疫苗相关要求

用药前检测水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体。抗体阴性患者建议先完成水痘疫苗接种再启动治疗。

儿童患者应尽量在用药前完成全部适龄常规疫苗接种。

2、给药重要说明

首次用药、停药超过14天后重新服药的患者，均需执行首剂监测。儿童剂量上调时同样建议开展首剂监测。

本品空腹、餐后均可服用。

3、推荐剂量

10岁及以上、体重＞40kg成人/儿童：每日口服1次，每次0.5mg。

10岁及以上、体重≤40kg儿童：每日口服1次，每次0.25mg。

芬戈莫德剂量超过0.5mg不会提升疗效，但不良反应发生率显著升高。

4、首剂监测

本品初次给药会造成心率下降，需配套监测。所有患者给药前、观察期结束后均需做心电图（ECG）。

6小时基础监测

首剂需在具备心动过缓急救条件的医疗机构服用，连续监测6小时，每小时记录脉搏、血压，观察心动过缓相关症状。

6小时后追加监测

若6小时后出现以下任一情况（无论有无不适），延长监测至指标恢复正常：

成人心率＜45次/分。12岁及以上儿童＜55次/分。10~11岁儿童＜60次/分。

给药6小时心率为全程最低，提示心脏药效峰值尚未出现。

心电图新发二度及以上房室传导阻滞。

若给药后出现症状性心动过缓，持续心电监护至症状消失。如需药物干预，则整夜监护，第二次服药后再次完整6小时监测。

整夜持续心电监护，适用人群：

心动过缓需药物急救患者。该人群第二次服药仍需全套首剂监测流程。

合并特定心脑血管基础病患者。

给药前/6小时监测中QT间期延长、或合用致尖端扭转型室速药物、QT延长高危人群。

联用减慢心率、房室传导阻滞药物患者。

5、停药后重启用药监测

治疗满1个月后，若停药超过14天再次用药，需全套首剂监测，心率、房室传导抑制作用会再次出现。

用药前2周：停药≥1天重启，建议执行首剂监测。

用药第3~4周：停药＞7天重启，建议执行首剂监测。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

不良反应

最常见不良反应（发生率≥10%，且高于安慰剂组）：头痛、肝转氨酶升高、腹泻、咳嗽、流感、鼻窦炎、背痛、腹痛、肢体疼痛。

禁忌症

存在以下任一情况禁用本品：

近6个月发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、需住院的失代偿性心衰、Ⅲ/Ⅳ级心衰。

二度莫氏Ⅱ型、三度房室传导阻滞或病态窦房结综合征病史/现症，无功能性心脏起搏器者。

基线QT间期≥500毫秒。

需Ⅰa、Ⅲ类抗心律失常药物控制的心律失常。

对芬戈莫德或本品任一辅料过敏。过敏表现包括服药初期皮疹、荨麻疹、血管水肿。

注意事项

1、缓慢性心律失常与房室传导阻滞

本品存在诱发缓慢性心律失常、房室传导阻滞风险，用药初期需全程监测。

上市后有患者在首剂6小时监测期内出现三度房室传导、交界性逸搏心律。亦有首剂24小时内迟发性心脏事件，包括一过性心脏停搏、不明原因死亡，这类病例多合并基础疾病或联用其他药物，暂无法明确与本品直接因果关系。同时有首剂服药后晕厥上报。

2、感染风险

感染整体风险

芬戈莫德可逆性将淋巴细胞滞留于淋巴组织，造成外周血淋巴细胞呈剂量依赖性降至基线20%~30%，大幅提升感染风险，部分感染可危及生命，已有致死感染病例报道。

启用本品前6个月内需完善血常规。患者发生重度感染时建议暂停给药，重启前重新权衡获益风险。芬戈莫德停药后完全清除需2个月，该阶段仍需持续监测感染征象。需告知患者出现感染症状立即就医。存在急慢性活动性感染者，需待感染痊愈后方可启动治疗。

疱疹病毒感染

上市后出现危及生命的播散性水痘、单纯疱疹感染，合并脑炎、多器官衰竭。使用本品患者若出现不典型多发性硬化复发、多器官衰竭，需鉴别播散性疱疹感染。另有卡波西肉瘤病例上报，该病与人疱疹8型感染相关，可疑患者需尽快就诊评估。

隐球菌感染

上市后报告本品相关隐球菌感染，含致死性隐球菌脑膜炎、全身播散隐球菌病。多数病例连续用药约2年后发病，也可更早出现。感染风险与用药时长关联性尚不明确，出现相关症状需立即诊疗。

联用/既往免疫类药物注意

临床试验中本品受试者未同步使用抗肿瘤、非激素免疫抑制剂、多发性硬化免疫调节药。本品与上述药物、糖皮质激素联用，会叠加免疫抑制效应。

由其他免疫调节/抑制药物换用本品时，需考量前序药物作用时长与作用机制，避免叠加免疫毒性。

水痘带状疱疹病毒检测与疫苗

无确诊水痘病史、无完整水痘疫苗接种记录患者，用药前需检测水痘带状疱疹抗体。抗体阴性者先完成疫苗接种，接种满1个月再启用本品，保证疫苗充分起效。

人乳头瘤病毒（HPV）感染

上市后报告本品使用者出现HPV相关病变，含乳头状增生、上皮异型增生、疣、HPV相关肿瘤。建议用药前完成HPV疫苗接种。长期免疫抑制人群需规范开展宫颈巴氏防癌筛查。

3、行性多灶性白质脑病（PML）

上市后有多发性硬化使用本品患者确诊PML。该病为JC病毒诱发的机会性脑部感染，仅见于免疫受损人群，极易致残或致死。部分患者既往未使用那他珠单抗（已知PML关联药物）、未联用其他免疫抑制剂、无全身性基础免疫缺陷，长期服用本品仍发病。用药时间越长风险越高，绝大多数病例连续用药≥18个月。

出现疑似PML症状立即停药并完善诊断。典型表现数天至数周渐进加重：单侧肢体无力、动作笨拙、视物异常、思维记忆定向力紊乱，最终意识模糊、性格改变。

脑部核磁异常可早于临床症状。已有仅核磁、脑脊液检出JC病毒DNA、无明显不适的无症状PML病例，后续均进展出现典型症状。定期核磁筛查有助于早期发现可疑病灶，无症状早期确诊患者停药后病死率、致残率更低，但暂无法确定该差异源于早干预或个体疾病差异。一旦确诊PML，永久停用本品。

停用本品后PML患者可出现免疫重建炎症综合征（IRIS），病情快速恶化，诱发严重神经损伤甚至死亡，核磁存在特征性改变，多发生于停药数月内。需持续监测并对症控制炎症。

4、黄斑水肿

所有S1P受体调节剂（含芬戈莫德）均升高黄斑水肿风险。用药初期完善眼底（含黄斑）基线检查。给药3~4个月复查眼底，治疗期间定期复查，视力任何改变立即眼科就诊。

本品黄斑水肿风险呈剂量依赖性。2年双盲安慰剂对照成人试验：1.25mg芬戈莫德组黄斑水肿发生率1.5%，0.5mg芬戈莫德组0.5%，安慰剂组0.4%。绝大多数发病于用药前3~4个月。试验排除糖尿病、葡萄膜炎等黄斑水肿高危人群。

典型症状为视物模糊、视力下降，部分患者无自觉症状仅常规体检检出。停药后水肿可部分或完全消退，部分患者遗留永久性视力损伤。上市后病例多发生于用药前6个月。

本品合并黄斑水肿长期使用的安全性未验证，持续6个月水肿可致永久失明，出现黄斑水肿需个体化评估利弊后考虑停药，再次给药复发风险尚无数据。

葡萄膜炎、糖尿病患者特殊风险

有葡萄膜炎病史人群使用本品黄斑水肿风险显著升高（临床试验约20%vs普通患者0.6%）。本品未在糖尿病多发性硬化患者中开展临床研究。

5、肝损伤

上市后报告本品引发重度肝损伤，首剂10天或长期服药后均可出现转氨酶、总胆红素显著升高，已有急性肝衰竭需肝移植病例。

重度肝功能不全患者体内芬戈莫德暴露量翻倍，不良反应风险大幅升高，需严密监测。

6、可逆性后部脑病综合征（PRES）

本品成人使用者罕见PRES病例，突发剧烈头痛、意识改变、视力异常、癫痫为典型表现。症状多可逆，但可进展为脑梗死、脑出血。延误诊疗遗留永久神经后遗症，怀疑本病立即停药。

7、呼吸系统影响

用药1个月即可出现剂量依赖性一秒用力呼气容积（FEV1）、一氧化碳弥散量（DLCO）下降。2年对照试验终点：本品FEV1预测值较基线下降2.8%，安慰剂1.0%。DLCO预测值本品下降3.3%，安慰剂0.5%。FEV1下降停药后可逆，DLCO下降可逆性暂无充分数据。

0.5mg芬戈莫德组呼吸困难不良反应9%，安慰剂7%。扩展开放试验多名患者因不明气促停药。本品未在呼吸功能受损多发性硬化人群中试验，临床指征下需完善肺功能、弥散功能检测。

8、胎儿风险

孕期使用本品可造成胎儿损伤。大鼠、家兔生殖毒理试验显示，低于人体推荐剂量即可出现发育毒性。现有妊娠登记数据提示服药人群重大出生缺陷发生率高于普通人群。

告知育龄女性、孕妇本品胎儿风险。芬戈莫德完全排出体外需2个月，育龄期女性服药期间及停药后2个月严格采取高效避孕措施。

9、停药后残疾程度急剧加重

上市后报告停用本品后患者残疾快速恶化，核磁可见多处新发病灶。多数患者功能无法恢复至停药前水平，加重多发生于停药12周内，最晚24周。停药后持续监测功能变化，及时对症治疗。若因PML停药，同步监测免疫重建炎症综合征。

10、瘤样多发性硬化

本品用药期间、停药后均可出现瘤样脱髓鞘病灶型多发性硬化复发。服药患者多数发病于前9个月，停药4个月内也可发作。重度复发需鉴别本病，立即完善核磁并开展对应治疗。

11、血压升高

本品可升高血压。成人对照试验：本品收缩压平均较安慰剂高3mmHg，舒张压高2mmHg，用药1个月起持续存在。本品高血压不良反应发生率8%，安慰剂4%。成人、儿童用药期间定期监测血压。

12、恶性肿瘤风险

皮肤肿瘤

S1P调节剂升高皮肤恶性肿瘤风险，本品与基底细胞癌、黑色素瘤发病上升相关。

2年对照试验本品基底细胞癌发生率2%，安慰剂1%。上市后报告黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞癌。

全部患者用药前/初期完成皮肤基线筛查，治疗期间定期复查。皮肤肿瘤高危人群加强监测，可疑皮损立即活检。日常减少日晒、穿戴防晒衣物、高倍防晒霜。不建议联用中波紫外线、补骨脂光化学治疗。

淋巴瘤

本品使用者报告T、B细胞淋巴瘤及中枢淋巴瘤。调整年龄地域标准化后，非霍奇金淋巴瘤上报率高于普通人群，亦有皮肤蕈样肉芽肿病例。

13、停药后持续免疫作用

末次服药后芬戈莫德可在体内留存2个月，持续降低淋巴细胞。停药1~2个月血象逐步恢复正常。停药2个月内联用其他药物，需考虑叠加免疫抑制风险，同联用本品管控标准。

14、过敏反应

上市后报告皮疹、荨麻疹、血管水肿等过敏。对芬戈莫德或本品辅料过敏者禁用。

特殊人群用药

1、妊娠期

现有妊娠登记观察数据提示，服用本品人群重大出生缺陷发生率高于普通人群，但受暴露孕妇样本量、研究设计限制，暂无法得出确定性结论。妊娠登记前瞻性数据尚不足以充分评估本品流产风险。

动物试验证实孕期给药可造成胎儿损伤。大鼠、家兔口服生殖毒性试验显示，孕期给药会增加畸形、胚胎死亡风险。大鼠试验中无致畸最高剂量低于人体0.5mg推荐剂量（按体表面积换算），最常见胎儿内脏畸形为永存动脉干、室间隔缺损。芬戈莫德作用的1-磷酸鞘氨醇受体参与胚胎血管形成，需告知孕妇本品胎儿潜在风险。

2、哺乳期

暂无芬戈莫德是否分泌入人乳、对母乳喂养婴儿影响、对泌乳影响的临床数据。动物试验证实药物可进入大鼠乳汁，动物乳汁检出药物通常提示人乳也会含有本品。需综合母乳喂养获益、母亲用药需求、药物对婴儿潜在风险、母体基础疾病进行权衡。

3、育龄男女

妊娠筛查

育龄女性启动本品治疗前需确认未怀孕。

避孕指导

用药前告知育龄女性本品胎儿严重风险，服药期间需采取高效避孕。药物完全代谢需2个月，停药后2个月内仍需持续避孕。

4、儿童患者

一项纳入215例10~18岁复发型多发性硬化患者的随机双盲对照试验（芬戈莫德107例，肌注干扰素β-1a108例）证实本品儿童安全与有效性。

儿童对照试验中，每日0.25mg/0.5mg芬戈莫德不良反应谱与成人接近。芬戈莫德组癫痫发生率5.6%，干扰素组0.9%。

儿童建议用药前完成全部规范疫苗。10岁以下儿童安全有效性未确立。

5、老年患者

本品多发性硬化临床试验65岁以上受试者样本不足，无法确认老年人群应答差异。65岁以上老年人肝肾功能普遍减退、合并基础病与联用药物更多，需谨慎使用。

6、肝功能损伤

重度肝功能不全患者芬戈莫德原型（非磷酸代谢物）血药浓度翻倍，不良反应风险升高，需严密监测。轻、中度肝损伤无需调整剂量。

7、肾功能损伤

重度肾功能不全患者部分代谢产物血药浓度最高升高13倍，该类代谢物毒性尚未完全明确。轻、中度肾损伤人群代谢物暴露数据缺失。

药物相互作用

1、延长QT间期药物

尚未开展本品与延长QT间期药物联用的临床研究。延长QT间期药物在心动过缓人群中可诱发尖端扭转型室速。本品初次给药会降低心率、延长QT间期，因此正在服用存在尖端扭转型室速风险的QT延长类药物（如西酞普兰、氯丙嗪、氟哌啶醇、美沙酮、红霉素）的患者，首剂后需在医疗机构整夜持续心电监护。

2、酮康唑

与全身用酮康唑联用时，芬戈莫德及其磷酸化活性代谢物血药浓度升高1.7倍。联用本品与全身酮康唑的患者需严密监测，不良反应风险会显著上升。

3、疫苗

本品会削弱机体疫苗免疫应答，服药期间及停药后最长2个月内疫苗效果会下降。减毒活疫苗存在感染风险，服药期与停药2个月内禁止接种。儿童患者建议在启动本品治疗前，按现行规范完成全部适龄疫苗接种。

4、抗肿瘤、免疫抑制、免疫调节药物

抗肿瘤、免疫调节、免疫抑制类药物（含糖皮质激素）会叠加免疫抑制风险，与本品联用时需考虑免疫叠加毒性。若从那他珠单抗、特立氟胺、米托蒽醌等长效免疫药物换用本品，需评估前序药物作用时长与机制，避免叠加免疫抑制。

5、减慢心率/房室传导药物（如β受体阻滞剂、地尔硫卓）

本品与β受体阻滞剂、地高辛、地尔硫卓/维拉帕米等减慢心率的钙通道阻滞剂联用临床数据有限。本品初次给药会进一步降低心率，联用可能诱发重度心动过缓、房室传导阻滞。启用本品前，可咨询开具这类药物的医师评估换药可行性。无法换药者首剂后需整夜持续心电监护。

6、实验室检查干扰

本品通过将淋巴细胞重分布至次级淋巴器官，降低外周血淋巴细胞计数，因此外周血常规无法真实反映体内淋巴细胞亚群水平。启用本品前需提供近期完整血常规报告。

药物过量

本品过量可诱发心动过缓、各类房室传导阻滞（含三度完全阻滞）。多数患者首剂1小时内心率下降，6小时达谷值。发生过量时，患者需在医疗机构整夜持续心电监护，定时监测血压。

血液透析、血浆置换均无法清除体内芬戈莫德。

药代动力学

吸收

芬戈莫德达峰时间（Tmax）为12～16小时，表观口服绝对生物利用度为93%。

进食不会改变芬戈莫德及其磷酸活性代谢物的血药峰浓度（Cmax）与药时曲线下面积（AUC），因此芬戈莫德可空腹或随餐服用。

每日一次规律给药后，1～2个月可达血药稳态浓度，稳态血药水平约为首剂的10倍。

分布

芬戈莫德大量富集于红细胞内，红细胞分布占比86%。芬戈莫德磷酸在血细胞内摄取量更低，占比＜17%。芬戈莫德与芬戈莫德磷酸的血浆蛋白结合率均＞99.7%，肝、肾功能损伤不会改变二者蛋白结合程度。

芬戈莫德广泛分布于全身组织，表观分布容积约1200±260L。

代谢

人体内芬戈莫德主要经3条途径生物转化：

可逆立体选择性磷酸化，生成具备药理活性的S构型芬戈莫德磷酸。

氧化代谢：主要由细胞色素P4504F2（CYP4F2）催化，其他CYP4F亚型酶亦可参与，后续经类似脂肪酸降解通路生成无活性代谢产物。

生成无药理活性的非极性神经酰胺类芬戈莫德衍生物。

CYP4F2抑制剂、诱导剂（以及其他CYP4F同工酶调节剂）会改变芬戈莫德与活性磷酸代谢物的体内暴露量。肝细胞体外试验显示，若CYP3A4被强效诱导，该酶也会参与芬戈莫德代谢。

单次口服碳14标记芬戈莫德后，追踪给药后816小时内总放射性药时曲线下面积，血液中主要相关成分为：原型芬戈莫德（23.3%）、芬戈莫德磷酸（10.3%），以及无活性代谢物【M3羧酸代谢物8.3%、M29神经酰胺代谢物8.9%、M30神经酰胺代谢物7.3%】。

消除

芬戈莫德血液清除率6.3±2.3L/h，平均表观终末半衰期为6～9天。终末消除阶段，芬戈莫德磷酸血药浓度与原型同步下降，二者半衰期相近。

口服给药后，约81%给药剂量以无活性代谢物形式缓慢经尿液排出。原型芬戈莫德与芬戈莫德磷酸不会以原形从尿液排泄，二者主要随粪便排出，各自排泄量均不足给药剂量的2.5%。