厄达替尼(Erdafitinib)的功效与作用

厄达替尼是由美国杨森制药研发的口服酪氨酸激酶抑制剂，是全球首个获批的FGFR靶向治疗药物。该药通过选择性抑制FGFR1-4信号通路，阻断肿瘤细胞增殖与血管生成，适用于携带易感FGFR3基因变异、且既往接受过至少一线全身治疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

厄达替尼适应症

厄达替尼适用于治疗携带易感成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因变异、且既往接受过至少一线全身治疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。

应依据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的厄达替尼配套诊断试剂筛选适合接受本品治疗的患者。

用药限制

对于符合程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗指征、且既往未接受过该类药物治疗的患者，不推荐使用厄达替尼。

厄达替尼用法用量

1、患者筛选

治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌时，应通过FDA批准的配套诊断试剂检测肿瘤标本中是否存在易感FGFR3基因变异，以此筛选适合接受厄达替尼治疗的患者。

2、推荐剂量与给药方案

厄达替尼的推荐起始剂量为8mg（2片4mg片剂），每日一次口服；用药后14至21天，可根据药物耐受性（包括高磷血症发生情况）将剂量增至9mg（3片3mg片剂），每日一次口服。

片剂需整片吞服，可随餐或空腹服用。若服用本品后发生呕吐，无需补服，次日按常规剂量服用即可。本品应持续治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

若漏服一剂厄达替尼，可在当日尽快补服；次日恢复常规每日给药方案，不可服用额外片剂弥补漏服剂量。

基于血清磷水平的剂量调整

开始治疗后14至21天检测血清磷水平：

若血清磷水平＜9.0mg/dL，且患者未出现眼部疾病、未发生2级及以上不良反应，可将厄达替尼剂量增至9mg，每日一次口服；

若血清磷水平≥9.0mg/dL，需按照表2中的相关剂量调整方案执行。

为监测高磷血症，应每月检测一次血清磷水平。

厄达替尼不良反应

最常见（发生率＞20%）的不良反应（含实验室检查异常）为：高磷血症、指甲异常、口腔炎、腹泻、血肌酐升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、血钠降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、疲劳、口干、皮肤干燥、低磷血症、食欲下降、味觉障碍、便秘、血钙升高、干眼、手足综合征、血钾升高、脱发、中心性浆液性视网膜病变。

厄达替尼禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

厄达替尼注意事项

1、眼部疾病

厄达替尼可引起眼部疾病，包括中心性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离（CSR/RPED），并可导致视野缺损。

干眼症状发生率为26%。所有患者均应根据需要使用眼部润滑剂预防干眼。

治疗前4个月每月进行眼科检查，之后每3个月一次；出现任何视觉症状时应立即急诊检查。眼科检查应包括：视力评估、裂隙灯检查、眼底检查、光学相干断层扫描（OCT）。

根据严重程度和/或眼科检查结果暂停或永久停用厄达替尼。

2、高磷血症与软组织矿化

厄达替尼可引起高磷血症，进而导致软组织矿化、皮肤钙质沉着、非尿毒症性钙化防御和血管钙化。血磷升高是厄达替尼的药效学效应。

若血磷＞7.0mg/dL，可考虑加用口服磷结合剂，直至血磷＜7.0mg/dL。根据高磷血症的持续时间与严重程度，进行暂停给药、减量或永久停药。

3、胚胎‑胎儿毒性

基于作用机制及动物生殖研究结果，孕妇服用厄达替尼可对胎儿造成伤害。在一项胚胎‑胎儿毒性研究中，妊娠大鼠在器官形成期口服厄达替尼，母体暴露量低于人体最大推荐剂量下的暴露量（按AUC计），即可导致胎儿畸形与胚胎胎儿死亡。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。

有生育能力的女性患者：治疗期间及末次给药后1个月内使用有效避孕措施。

有生育能力女性伴侣的男性患者：治疗期间及末次给药后1个月内使用有效避孕措施。

厄达替尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于作用机制与动物研究，孕妇服用厄达替尼可导致胎儿损害。尚无孕妇用药数据。动物试验中，低于人体推荐剂量暴露量即可导致胎儿畸形、胚胎‑胎儿死亡。告知孕妇及育龄女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

无厄达替尼在人乳中的相关数据。由于可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，建议哺乳期女性治疗期间及末次给药后1个月内停止哺乳。

3、育龄男女

妊娠试验育龄女性开始治疗前确认妊娠状态。

避孕

女性：治疗期间及末次给药后1个月内采取有效避孕。

男性：伴侣为育龄女性者，治疗期间及末次给药后1个月内采取有效避孕。

不孕基于动物研究，厄达替尼可能损害育龄女性生育能力。

4、儿童用药

儿童患者的安全性与有效性尚未确立。已有儿童患者出现骨骺分离、骨折、股骨头骨骺滑脱、生长加速等骨骼不良反应。幼年动物试验显示骨与牙齿毒性（软骨发育异常、牙齿异常等）。

5、老年用药

疗效与年轻患者无总体差异。

6、CYP2C9弱代谢者

CYP2C9*3/*3基因型患者厄达替尼血药浓度预计更高，需密切监测不良反应。

厄达替尼药物相互作用

1、其他药物对厄达替尼的影响

中度CYP2C9抑制剂或强效CYP3A4抑制剂

临床影响：合用可升高厄达替尼血药浓度，可能增加药物相关毒性。

临床处理：优先选择非此类抑制剂的替代药物；如不可避免，密切监测不良反应并考虑调整剂量；停用此类抑制剂后，在无药物相关毒性前提下恢复调整前的厄达替尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂

临床影响：合用可降低厄达替尼血药浓度，导致疗效下降。

临床处理：避免合用。

中度CYP3A4诱导剂

临床影响：合用可能降低厄达替尼血药浓度，导致疗效下降。

临床处理：若必须合用，厄达替尼起始剂量为9mg每日一次；停用诱导剂后，无药物相关毒性则维持同一剂量。

影响血清磷水平的药物

临床影响：合用可能干扰血清磷水平，影响基于血磷的剂量调整判断。

临床处理：在第14～21天初始剂量上调阶段前避免合用。

2、厄达替尼对其他药物的影响

P-糖蛋白（P-gp）底物

临床影响：合用可能升高P-gp底物血药浓度，增加其毒性。

临床处理：如不可避免，间隔至少6小时给药（尤其治疗窗窄的底物）。

厄达替尼药物过量

尚不明确。

厄达替尼药代动力学

每日一次给予厄达替尼8mg后，厄达替尼在稳态下的平均血药峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUCτ）和血药谷浓度（Cmin）分别为：

Cmax：1399ng/mL（变异系数CV%51%）；

AUCτ：29268ng·h/mL（CV%60%）；

Cmin：936ng/mL（CV%65%）。

单次及每日一次重复给药后，在0.5～12mg剂量范围内（为最大推荐剂量的0.06～1.3倍），厄达替尼暴露量（Cmax和AUC）随剂量成比例增加。每日一次给药2周后达到稳态，平均蓄积倍数约为4倍。

吸收

达到血药峰浓度的中位时间（tmax）为2.5小时（范围：2～6小时）。

食物影响

高脂高热量餐（800～1000卡路里，约50%热量来自脂肪）后服用厄达替尼，对厄达替尼暴露量无临床意义的影响。

分布

厄达替尼的平均表观分布容积为29L。患者体内厄达替尼蛋白结合率为99.7%，主要与α1-酸性糖蛋白结合。

消除

平均总表观清除率（CL/F）：0.362L/h；

平均有效半衰期：59小时（约2.46天）。

代谢

厄达替尼主要经CYP2C9和CYP3A4代谢：

CYP2C9贡献总清除率约39%；

CYP3A4贡献总清除率约20%；

血浆中主要为原形药物，无循环代谢产物。

排泄

单次口服放射性标记厄达替尼后：

粪便中回收约69%（原形占19%）；

尿液中回收约19%（原形占13%）。