FDA批准索米妥昔单抗(‌Elahere)用于治疗铂类耐药卵巢癌

2022年11月14日，在快速发展的抗体药物偶联物治疗癌症领域处于领先地位的ImmunoGen公司，今日宣布美国食品药品监督管理局已加速批准索米妥昔单抗(‌Elahere)，用于治疗叶酸受体α阳性的、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者既往接受过一到三种全身治疗方案。

索米妥昔单抗(‌Elahere)是根据FDA的加速批准计划，基于关键性SORAYA试验的客观缓解率和缓解持续时间数据获得批准的。该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和描述。索米妥昔单抗(‌Elahere)是一种针对FRα（一种在卵巢癌中高度表达的细胞表面蛋白）的首创ADC，也是FDA批准的首个用于铂类耐药疾病的ADC。

丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学部主任、哈佛医学院医学教授、SORAYA联合首席研究员UrsulaMatulonis医学博士表示："索米妥昔单抗(‌Elahere)的获批对于FRα阳性铂类耐药卵巢癌患者意义重大，这类患者的特点是治疗选择有限且预后不佳。在SORAYA试验中观察到的索米妥昔单抗(‌Elahere)令人印象深刻的抗肿瘤活性、持久的缓解以及整体耐受性，证明了这种新治疗选择的益处，我期待着用索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗患者。"

ImmunoGen总裁兼首席执行官MarkEnyedy表示："无论之前是否使用阿瓦斯汀治疗，有了这个适应症，我们相信索米妥昔单抗(‌Elahere)有望成为FRα阳性铂类耐药卵巢癌患者的新标准治疗。索米妥昔单抗(‌Elahere)的加速批准证明了我们数十年来致力于开发下一代ADC的努力，标志着ImmunoGen向完全一体化的肿瘤学公司的转型，也标志着我们作为创新肿瘤学产品开发和商业化领域的领导者，开启了激动人心的新篇章。凭借一支经验丰富的商业和医疗团队，我们已做好充分准备，支持索米妥昔单抗(‌Elahere)的成功上市，并迅速将其交付给全美的患者。"

索米妥昔单抗(‌Elahere)在关键性的SORAYA试验中进行了评估。这是一项单臂研究，入组了106名铂类耐药卵巢癌患者，其肿瘤表达高水平FRα，并且既往接受过一到三种全身治疗方案——其中至少一种包括阿瓦斯汀®。主要终点是研究者评估的确认的ORR，关键次要终点是DOR。根据药品标签，索米妥昔单抗(‌Elahere)经研究者评估的ORR为31.7%，包括5例完全缓解。研究者评估的中位DOR为6.9个月。索米妥昔单抗(‌Elahere)的安全性在一项汇总分析中进行了评估，该分析来自三项研究，共纳入了464名FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者至少接受过一次索米妥昔单抗(‌Elahere)给药。

索米妥昔单抗(‌Elahere)的处方信息中包含一个关于眼部毒性的黑框警告，包括视力障碍、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎。最常见的不良反应（包括实验室异常）为视力障碍、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜病变、腹痛、淋巴细胞减少、周围神经病变、腹泻、白蛋白减少、便秘、碱性磷酸酶升高、干眼、镁减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和血红蛋白减少。

ImmunoGen高级副总裁兼首席医学官AnnaBerkenblit医学博士表示："铂类耐药卵巢癌是一种公认的难以治疗的疾病。考虑到自2014年以来FDA尚未批准任何针对该适应症的新疗法，索米妥昔单抗(‌Elahere)的加速批准是卵巢癌治疗范式的巨大进步。我们对今天的获批感到非常兴奋，并衷心感谢患者、家属、护理人员和研究者，他们帮助实现了这一成就，并支持了更广泛的mirvetuximab开发计划。在我们努力为患者带来更多美好时光的同时，我们期待着在更早线的治疗中、在联合用药中、以及在更广泛的FRα表达水平范围内继续评估mirvetuximab。"

旨在将索米妥昔单抗(‌Elahere)的加速批准转为完全批准的确认性随机试验MIRASOL已完成入组，顶线数据预计于2023年初公布。在生物制品许可申请审评期间，FDA要求ImmunoGen提交MIRASOL试验两个组别的初步ORR和DOR数据。为了维护正在进行的MIRASOL试验的数据完整性，一名独立的第三方统计学家执行了分析，并将结果直接提交给FDA。

FDA还批准了由罗氏开发的VENTANAFOLR1RxDx检测，这是唯一有助于确定患者是否有资格接受索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗的伴随诊断。大约35-40%的卵巢癌患者表达高水平FRα。可以使用新鲜或存档组织进行检测；新诊断的患者可以在诊断时进行检测，以确定索米妥昔单抗(‌Elahere)在疾病进展为铂类耐药时是否适合他们。目前该检测已通过四个中央实验室在美国提供，并预计将随着时间的推移扩展到更多实验室。

关于卵巢癌

卵巢癌是美国妇科癌症死亡的主要原因。每年大约有20,000名患者被诊断出，13,000名患者将死亡。大多数患者确诊时已是晚期，通常会接受手术，然后进行铂类化疗。不幸的是，大多数患者最终会发展为难以治疗的铂类耐药性疾病。在这种情况下，标准治疗的单药化疗与低缓解率、短缓解持续时间和显著毒性相关。

关于索米妥昔单抗(‌Elahere)

索米妥昔单抗(‌Elahere)是一种首创的抗体药物偶联物，包含一个结合叶酸受体α的抗体、一个可裂解连接子，以及美登素类生物碱DM4（一种有效的微管蛋白抑制剂，旨在杀死靶向癌细胞）。

适应症和用途

索米妥昔单抗(‌Elahere)™适用于治疗叶酸受体α阳性的、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者既往接受过一到三种全身治疗方案。需根据FDA批准的检测方法选择患者进行治疗。此适应症根据肿瘤反应率和反应持久性获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和描述。

重要安全信息

黑框警告：眼部毒性

索米妥昔单抗(‌Elahere)可能导致严重的眼部毒性，包括视力障碍、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎。

在开始使用索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗前、前8个周期中每隔一个周期以及有临床指征时，应进行眼科检查，包括视力和裂隙灯检查。

预防性使用人工泪液和眼科局部类固醇。

对于眼部毒性，应暂停使用索米妥昔单抗(‌Elahere)直至改善，然后以相同或降低的剂量恢复用药。

出现4级眼部毒性应永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

警告和注意事项

眼部疾病

索米妥昔单抗(‌Elahere)可能导致严重的眼部不良反应，包括视力障碍、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎。

在接受索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗的卵巢癌患者中，61%发生了眼部不良反应。9%的患者经历了3级眼部不良反应，包括视力障碍、角膜病变/角膜炎、干眼、畏光和眼痛；一名患者（0.2%）经历了4级角膜病变。最常见的（≥5%）眼部不良反应为视力障碍（49%）、角膜病变（36%）、干眼（26%）、白内障（15%）、畏光（13%）和眼痛（12%）。

首次眼部不良反应的中位发生时间为1.2个月（范围：0.03至12.9个月）。在发生眼部事件的患者中，49%在最后一次随访时完全缓解，39%部分改善。眼部不良反应导致0.6%的患者永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

建议在使用索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗期间进行术前用药并使用润滑型和眼科局部类固醇眼药水。除非医疗保健提供者指示，否则建议患者在治疗期间避免使用隐形眼镜。

在治疗开始前、前8个周期每隔一个周期以及有临床指征时，应转诊患者至眼科专业人员进行眼科检查，包括视力和裂隙灯检查。对于任何新出现或恶化的眼部体征和症状，应立即转诊患者至眼科专业人员。

监测眼部毒性，并根据眼部不良反应的严重程度和持续性，暂停、减量或永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

肺炎

接受索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗的患者可能发生严重的、危及生命的或致命的间质性肺病，包括肺炎。在接受索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗的患者中，10%发生肺炎，包括0.8%的3级事件，以及1名患者（0.2%）的4级事件。一名患者（0.2%）因肺炎合并肺转移导致呼吸衰竭而死亡。

监测患者的肺部体征和肺炎症状。应通过适当的检查排除引起症状的感染性、肿瘤性及其他原因。

对于发生持续性或复发性2级肺炎的患者，应暂停使用索米妥昔单抗(‌Elahere)，直至症状缓解至≤1级，并考虑降低剂量。对所有发生3级或4级肺炎的患者，应永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。无症状的患者可在密切监测下继续使用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

周围神经病变

在临床试验中，接受索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗的卵巢癌患者中，36%发生了周围神经病变；2%的患者经历了3级周围神经病变。周围神经病变不良反应包括周围神经病变（19%）、周围感觉神经病变（9%）、感觉异常（6%）、神经毒性（3%）、感觉减退（2%）、周围运动神经病变（1%）、神经痛（0.4%）、多发性神经病（0.2%）和口腔感觉减退（0.2%）。

监测患者是否出现神经病变的体征和症状。对于出现新发或恶化的周围神经病变的患者，根据周围神经病变的严重程度，暂停给药、减量或永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制，索米妥昔单抗(‌Elahere)给孕妇用药时会对胎儿造成伤害，因为它含有一种遗传毒性化合物（DM4）并能影响活跃分裂的细胞。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性在使用索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗期间以及最后一次给药后7个月内采取有效的避孕措施。

不良反应

31%的患者发生严重不良反应。最常见的（≥2%）严重不良反应为肠梗阻（8%）、腹水（4%）、感染（3%）和胸腔积液（3%）。2%的患者发生致命性不良反应，包括小肠梗阻（1%）和肺炎（1%）。

11%的患者因不良反应而永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。导致永久停药的最常见（≥2%）不良反应为肠梗阻（2%）和血小板减少症（2%）。一名患者（0.9%）因视力障碍而永久停用索米妥昔单抗(‌Elahere)。

39%的患者因不良反应而延迟索米妥昔单抗(‌Elahere)给药。在≥3%的患者中需要延迟给药的不良反应包括视力障碍（15%）、角膜病变（11%）、中性粒细胞减少症（6%）、干眼（5%）、白内障（3%）和γ-谷氨酰转移酶升高（3%）。

20%的患者因不良反应而减少索米妥昔单抗(‌Elahere)剂量。在≥3%的患者中需要减少剂量的不良反应包括视力障碍（9%）和角膜病变（7%）。

最常见的不良反应（包括实验室异常）为视力障碍、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜病变、腹痛、淋巴细胞减少、周围神经病变、腹泻、白蛋白减少、便秘、碱性磷酸酶升高、干眼、镁减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和血红蛋白减少。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂

DM4是CYP3A4的底物。索米妥昔单抗(‌Elahere)与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能增加未结合DM4的暴露量，这可能会增加索米妥昔单抗(‌Elahere)不良反应的风险。当索米妥昔单抗(‌Elahere)与强效CYP3A4抑制剂同时使用时，密切监测患者的不良反应。

特殊人群用药

哺乳期

建议女性在使用索米妥昔单抗(‌Elahere)治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要母乳喂养。

儿童用药

索米妥昔单抗(‌Elahere)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

肝功能损害

避免在中度或重度肝功能损害患者中使用索米妥昔单抗(‌Elahere)。