Isturisa(Osilodrostat)中文说明书

Isturisa(Osilodrostat)是一种口服、选择性11β-羟化酶抑制剂，主要用于治疗成人内源性库欣综合征。

Isturisa(Osilodrostat)的适应证

Isturisa适用于治疗因手术不可行或手术未能治愈的内源性皮质醇增多症的库欣综合征成人患者。

Isturisa(Osilodrostat)用法用量

1、Isturisa(Osilodrostat)起始治疗前的实验室检查

开始Isturisa治疗前，应先纠正低钾血症和低镁血症。

获取基线心电图(ECG)，在治疗开始后一周内复查心电图，之后根据临床需要进行复查。

2、推荐剂量、滴定和监测

起始剂量为口服2mg，每日两次，可与食物同服或不同服。

初始时，根据皮质醇变化速率、个体耐受性及库欣综合征体征和症状的改善情况，每两周（或更长时间）以1mg至2mg每日两次的幅度调整剂量。

如果患者耐受10mg每日两次的Isturisa(Osilodrostat)剂量，但24小时尿游离皮质醇(UFC)水平仍持续高于正常值上限，则可以每两周以5mg每日两次的幅度进一步调整剂量。每1至2周通过至少两次24小时尿游离皮质醇收集来监测皮质醇水平，直至维持充分的临床反应。

Isturisa(Osilodrostat)的维持剂量需个体化，并根据皮质醇水平和患者体征及症状滴定确定。

在临床试验中，维持剂量在2mg至7mg每日两次之间变化。Isturisa(Osilodrostat)的最大推荐维持剂量为30mg每日两次。

达到维持剂量后，至少每1至2个月或根据指示监测皮质醇水平。

3、剂量中断和调整

如果尿游离皮质醇水平低于目标范围、皮质醇水平快速下降和/或患者报告皮质醇减退症症状，应减少或暂时停用Isturisa(Osilodrostat)。如有必要，应启动糖皮质激素替代疗法。

如果血清或血浆皮质醇水平低于目标范围且患者出现肾上腺功能不全症状，应停用Isturisa(Osilodrostat)并给予外源性糖皮质激素替代治疗。

如果治疗中断，当皮质醇水平恢复至目标范围内且患者症状已缓解时，以较低剂量重新开始Isturisa(Osilodrostat)治疗。

4、肾功能不全患者的推荐剂量和监测

肾功能不全患者无需调整剂量。由于中度至重度肾功能不全患者尿游离皮质醇排泄减少，在解读其尿游离皮质醇水平时需谨慎。

5、肝功能不全患者的推荐剂量和监测

(1)、对于中度肝功能不全（Child-PughB级）患者，推荐起始剂量为1mg每日两次。

(2)、对于重度肝功能不全（Child-PughC级）患者，推荐起始剂量为1mg每晚一次。

(3)、轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者无需调整剂量。

所有肝功能不全患者在剂量滴定期间可能需要更频繁地监测肾上腺功能。

6、漏服剂量

如果漏服一次Isturisa(Osilodrostat)，患者应在下一次常规预定时间服用其常规剂量。

Isturisa(Osilodrostat)的禁忌症

无。

Isturisa(Osilodrostat)的注意事项

1、皮质醇减退症

Isturisa(Osilodrostat)降低皮质醇水平，可能导致皮质醇减退症，有时甚至危及生命的肾上腺功能不全。皮质醇降低可引起恶心、呕吐、疲劳、腹痛、食欲不振、头晕。血清皮质醇显著降低可能导致低血压、电解质水平异常和低血糖。

皮质醇减退症可能在Isturisa(Osilodrostat)治疗期间的任何时间发生。评估患者是否存在皮质醇减退症的诱因（感染、身体应激等）。在Isturisa(Osilodrostat)治疗期间，定期监测24小时尿游离皮质醇、血清或血浆皮质醇以及患者体征和症状。

中断或停用Isturisa(Osilodrostat)后，皮质醇抑制作用可能持续超过其4小时的半衰期。定期监测患者，当尿游离皮质醇、血清或血浆皮质醇水平恢复至目标范围内且/或患者症状已缓解时，以较低剂量重新开始Isturisa(Osilodrostat)治疗。

对患者进行与皮质醇减退症相关症状的教育，并建议他们在出现症状时联系医疗保健提供者。

2、QTc间期延长

Isturisa(Osilodrostat)与剂量依赖性QT间期延长相关（在30mg剂量下最大平均估计QTcF增加可达5.3ms），可能引起心律失常。

开始Isturisa(Osilodrostat)治疗前应进行心电图检查以获取基线QTc间期测量值，并在之后监测其对QTc间期的影响。

开始Isturisa(Osilodrostat)前应纠正低钾血症和/或低镁血症，并在Isturisa(Osilodrostat)治疗期间定期监测。如需要，应纠正电解质异常。如果QTc间期增加>480ms，考虑暂时停用Isturisa(Osilodrostat)。

3、肾上腺激素前体和雄激素水平升高

Isturisa(Osilodrostat)阻断皮质醇合成，可能增加皮质醇和醛固酮前体（11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮）以及雄激素的循环水平。

升高的11-脱氧皮质酮水平可能激活盐皮质激素受体并导致低钾血症、水肿和高血压。开始Isturisa(Osilodrostat)前应纠正低钾血症。监测接受Isturisa(Osilodrostat)治疗的患者是否出现低钾血症、高血压恶化和水肿。

应根据事件严重程度，使用静脉或口服补钾治疗Isturisa(Osilodrostat)引起的低钾血症。如果补钾后低钾血症持续存在，考虑加用盐皮质激素受体拮抗剂。可能需要减少Isturisa(Osilodrostat)剂量或停药。

Isturisa(Osilodrostat)的不良反应

1、胃肠道疾病

主要是恶心、呕吐、腹泻和腹痛，许多情况下，这些发作持续时间短（1-2天），严重程度为轻度至中度。

2、皮质醇减退症

大多数病例可通过减少Isturisa剂量，和/或加用低剂量、短期糖皮质激素治疗得到控制。

3、垂体肿瘤体积变化

肿瘤体积增加与促肾上腺皮质激素(ACTH)增加之间无相关性，肿瘤体积增加没有特定的时间模式，与研究中使用的Isturisa(Osilodrostat)总剂量和最后一次剂量无关。

4、QTc间期延长

报告了QT间期延长和具有临床意义的心电图发现的不良反应。5例(4%)患者发生QT间期延长事件，3例(2%)患者的QTcF较基线增加>60ms，18例(13%)患者出现新的QTcF值>450ms。

Isturisa(Osilodrostat)的药物相互作用

1、其他药物对Isturisa(Osilodrostat)的影响

(1)、CYP3A4抑制剂：Isturisa与强效CYP3A4抑制剂（例如，伊曲康唑、克拉霉素）同时使用可能导致Isturisa浓度增加，并可能增加Isturisa相关不良反应的风险。建议在与强效CYP3A4抑制剂同时使用时，将Isturisa剂量减半。

(2)、CYP3A4和CYP2B6诱导剂：Isturisa与强效CYP3A4和/或CYP2B6诱导剂（例如，卡马西平、利福平、苯巴比妥）同时使用可能导致Isturisa浓度降低，并可能降低Isturisa的疗效。

在使用Isturisa期间停用强效CYP3A4和/或CYP2B6诱导剂可能导致Isturisa浓度增加，并可能增加Isturisa相关不良反应的风险。建议在与强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂同时使用期间，监测皮质醇浓度和患者体征及症状，可能需要增加Isturisa剂量。

在Isturisa治疗期间停用强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂时，监测皮质醇浓度和患者体征及症状。可能需要减少Isturisa剂量。

2、Isturisa(Osilodrostat)对其他药物的影响

当Isturisa与治疗指数窄的CYP1A2和CYP2C19底物（例如，茶碱、替扎尼定和S-美芬妥英）联合给药时应谨慎使用。

Isturisa(Osilodrostat)的特殊人群用药

1、妊娠

目前尚无关于妊娠妇女使用Isturisa的可用数据来评估药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。妊娠期活动性库欣综合征对母体和胎儿存在风险。

在妊娠大鼠和兔子器官形成期暴露于Isturisa的生殖研究中，当母体暴露量（按AUC计）分别达到30mg每日两次最大临床剂量的7倍和0.5倍时，未观察到不良发育结局。

2、哺乳期

目前尚无关于Isturisa存在于人或动物乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的可用数据。由于存在对母乳喂养婴儿产生严重不良反应（例如肾上腺功能不全）的潜在风险，建议患者在Isturisa(Osilodrostat)治疗期间以及末次给药后一周内不要进行母乳喂养。

3、儿科使用

尚未确定Isturisa(Osilodrostat)在儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年使用

在Isturisa(Osilodrostat)临床试验的167例患者中，10例(6%)年龄为65岁及以上。没有年龄超过75岁的患者。基于在65岁以上患者中使用Isturisa(Osilodrostat)的现有数据，无需调整剂量。

5、肾功能不全

肾功能不全患者无需调整Isturisa(Osilodrostat)剂量。在中度至重度肾功能不全患者中，由于尿游离皮质醇排泄减少，在解读UFC水平时应谨慎。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者无需调整剂量，但中度肝功能不全（Child-PughB级）患者和重度肝功能不全（Child-PughC级）患者需要调整剂量。所有肝功能不全患者在剂量滴定期间可能需要更频繁地监测肾上腺功能。

Isturisa(Osilodrostat)的作用机制

Isturisa是一种皮质醇合成抑制剂，抑制11β-羟化酶(CYP11B1)，该酶是肾上腺中皮质醇生物合成最后步骤的关键酶。在过表达人CYP11B1、肾上腺皮质铁氧还蛋白和肾上腺皮质铁氧还蛋白还原酶的中国仓鼠肺细胞系V79-4中，Isturisa以剂量依赖性方式抑制人CYP11B1活性，IC50值为2.5±0.1nM(n=4)。

Isturisa(Osilodrostat)的药代动力学

1、吸收

Isturisa吸收迅速，达峰时间(Tmax)约为1小时。在1mg至30mg的治疗剂量范围内，暴露量(AUCinf和Cmax)随剂量增加略高于比例，Isturisa(Osilodrostat)可与食物同服或不同服。

2、分布

Isturisa的中位表观分布容积约为100L。蛋白结合率低(36.4%)。Isturisa的血药浓度与血浆浓度比值为0.85。

3、消除

Isturisa的消除半衰期约为4小时。

在一项吸收、分布、代谢和排泄研究中，大多数放射性标记的Isturisa剂量通过尿液消除（平均值：给药剂量的90.6%），只有少量通过粪便消除（剂量的1.58%）。以原形从尿液中消除的剂量百分比低(5.2%)表明，在人体内代谢是主要的清除途径。

4、代谢

多种CYP酶（即CYP3A4、CYP2B6和CYP2D6）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶参与Isturisa的代谢，没有单一酶的贡献超过总清除率的25%。代谢物预计不会对Isturisa的药理效应产生影响。

Isturisa(Osilodrostat)的储存

在20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下储存，允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间移动，防潮。