妥布霉素吸入溶液(Tobi)的适应症以及注意事项等

妥布霉素吸入溶液由瑞士诺华公司生产，是专门用于治疗伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化（CF）患者的靶向吸入抗菌药物。它通过雾化给药，能将药物直接递送至肺部感染部位，在气道中形成高浓度，从而有效杀灭和抑制铜绿假单胞菌的生长。这种局部给药方式有助于改善患者肺功能、减少急性加重发作频率，并成为CF患者长期管理方案中的重要组成部分，为控制慢性肺部感染提供了关键的治疗选择。

妥布霉素吸入溶液适应症

妥布霉素吸入溶液适用于治疗伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者。

6岁以下患者、1秒用力呼气容积（FEV1）低于预测值25%或高于80%的患者，以及洋葱伯克霍尔德菌定植的患者，其安全性和有效性尚未得到证实。

妥布霉素吸入溶液用法用量

1、核心用药说明

仅可与Podhaler吸入装置配合使用。

仅供口服吸入。

不得吞咽，否则无法在肺部发挥预期疗效。胶囊内容物仅用于口服吸入，且只能通过Podhaler吸入装置使用。

2、推荐剂量

成人及6岁及以上儿科患者：使用Podhaler吸入装置，每日2次吸入4粒28毫克妥布霉素吸入溶液的内容物，连续治疗28天。

详细给药信息参见使用说明（IFU）。

剂量无需根据体重调整。每次4粒的给药间隔应尽可能接近12小时，且不得少于6小时。

给药周期为交替进行的28天疗程：治疗28天后，停药28天，之后重复“28天用药+28天停药”的周期。

妥布霉素吸入溶液应始终存放在泡罩包装中，仅可在即将使用前取出。

若患者需使用多种吸入药物和/或进行胸部物理治疗，应遵循医师建议的治疗顺序，推荐将妥布霉素吸入溶液作为最后一项治疗。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

妥布霉素吸入溶液不良反应

最常见的不良反应包括咳嗽、肺部疾病、咳痰、呼吸困难、发热、口腔咽痛、发声障碍、咯血和头痛。

妥布霉素吸入溶液禁忌症

对任何氨基糖苷类抗生素已知过敏的患者禁用妥布霉素吸入溶液。

妥布霉素吸入溶液注意事项

1、支气管痉挛

已有妥布霉素吸入溶液吸入后引发支气管痉挛的报告，需根据医学规范进行对症治疗。

2、耳毒性

妥布霉素吸入溶液相关耳毒性

对已知或疑似存在听觉或前庭功能障碍的患者开具本品时，需谨慎行事。

妥布霉素吸入溶液的临床试验中，有患者报告耳毒性相关症状（如听力下降、耳鸣）。耳鸣可能是耳毒性的早期预警症状，出现该症状时需警惕。

注射用氨基糖苷类抗生素已有听觉（听力下降）和前庭毒性相关报告，前庭毒性可能表现为眩晕、共济失调或头晕。

线粒体DNA变异相关耳毒性风险

携带线粒体编码12SrRNA基因（MT-RNR1）特定变异（尤其是m.1555A>G变异）的患者，使用氨基糖苷类抗生素后可能出现耳毒性。部分患者即使氨基糖苷类血清浓度在推荐范围内，仍可能发生耳毒性。

美国普通人群中线粒体DNA变异携带者不足1%，目前尚不清楚该人群中耳毒性的发生率及严重程度。

若患者有母亲因使用氨基糖苷类抗生素导致耳毒性的病史，或已知患者存在相关线粒体DNA变异，应优先考虑非氨基糖苷类替代治疗，除非感染严重且无安全有效的替代疗法，方可权衡后使用。

3、肾毒性

对已知或疑似存在肾功能障碍的患者开具本品时，需谨慎行事。

妥布霉素吸入溶液的临床试验中未观察到肾毒性，但肾毒性是氨基糖苷类抗生素的类别相关不良反应。

4、神经肌肉障碍

对已知或疑似存在神经肌肉障碍的患者开具本品时，需谨慎行事。

氨基糖苷类抗生素可能对神经肌肉功能产生箭毒样作用，加重肌肉无力，因此重症肌无力、帕金森病等神经肌肉障碍患者使用本品时需格外谨慎。

5、胚胎-胎儿毒性

氨基糖苷类抗生素对妊娠期女性给药可能造成胎儿伤害。该类药物可通过胎盘，已有报告显示，子宫内暴露于链霉素的儿科患者出现完全不可逆的双侧先天性耳聋。但吸入妥布霉素后的全身吸收预计极少。

妊娠期使用本品或用药期间妊娠的患者，应被告知药物对胎儿的潜在风险。

6、与全身性氨基糖苷类抗生素联用

同时接受本品与注射用氨基糖苷类抗生素治疗的患者，需根据临床情况监测氨基糖苷类抗生素的类别相关毒性，同时监测妥布霉素血清浓度。

妥布霉素吸入溶液特殊人群用药

1、妊娠期

氨基糖苷类抗生素可能对胎儿造成伤害。已发表文献报告，妊娠期女性使用氨基糖苷类抗生素链霉素，可能导致胎儿出现完全不可逆的双侧先天性耳聋。

目前尚无妊娠期女性使用妥布霉素吸入溶液的相关数据，无法评估药物相关的重大出生缺陷、流产或母体/胎儿不良结局风险，但吸入妥布霉素后的全身吸收预计极少。妊娠期囊性纤维化会给母体带来风险。

2、哺乳期

目前尚无关于妥布霉素吸入溶液给药后，妥布霉素是否存在于人乳汁或动物乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响，或对乳汁分泌影响的数据。

有限的已发表数据显示，其他剂型妥布霉素在哺乳期女性中使用时，人乳汁中可检测到妥布霉素。但吸入妥布霉素后的全身吸收预计极少。妥布霉素可能改变母乳喂养婴儿的肠道菌群。

需综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲使用本品的临床需求，以及药物或母亲基础疾病可能对母乳喂养婴儿产生的潜在不良影响。

3、儿科用药

妥布霉素吸入溶液的Ⅲ期研究纳入了6岁及以上患者，其中206例20岁以下患者接受了本品治疗。剂量无需根据年龄调整，儿科患者的不良反应总体模式与成人相似。6-19岁年轻患者的味觉障碍发生率（7.4%）高于20岁及以上患者（2.7%）。本品用于6岁以下儿科患者的安全性和有效性尚未确立。

4、老年用药

妥布霉素吸入溶液的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其疗效是否与年轻患者存在差异。妥布霉素主要经肾脏排泄，肾功能不全患者发生不良反应的风险可能更高。由于老年患者肾功能更可能减退，建议监测肾功能。

5、肾功能障碍

妥布霉素主要以原形经尿液排泄，肾功能状态会影响妥布霉素的暴露量。肾功能不全患者发生不良反应的风险可能更高。血清肌酐≥2毫克/分升且血尿素氮（BUN）≥40毫克/分升的患者未纳入临床研究，尚无该人群的剂量调整相关数据支持。

6、肝功能障碍

尚未开展针对肝功能障碍患者的相关研究。由于妥布霉素不经过代谢，预计肝功能障碍不会影响其暴露量。

7、器官移植后患者

尚无足够数据支持妥布霉素吸入溶液用于器官移植后患者的安全性和有效性。

妥布霉素吸入溶液药物相互作用

尚未开展针对妥布霉素吸入溶液的临床药物相互作用研究。临床研究中，接受妥布霉素吸入溶液治疗的患者可继续使用重组人DNA酶、支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素和大环内酯类药物，未发现与这些药物相关的临床药物相互作用迹象。

应避免妥布霉素吸入溶液与其他具有神经毒性、肾毒性或耳毒性的药物同时和/或序贯使用。

部分利尿剂可能通过改变血清和组织中的抗生素浓度，增强氨基糖苷类抗生素的毒性。妥布霉素吸入溶液不得与依他尼酸、呋塞米、尿素或静脉用甘露醇联用。吸入用甘露醇与妥布霉素吸入溶液的相互作用尚未评估。

妥布霉素吸入溶液药物过量

妥布霉素吸入溶液的每日最大耐受剂量尚未确立。

由于妥布霉素吸收较差，发生全身毒性的可能性较低。妥布霉素血清浓度监测可能有助于评估过量情况。

出现急性毒性时，应立即停用妥布霉素吸入溶液，并进行肾功能基线检查。

血液透析可能有助于清除体内的妥布霉素。

妥布霉素吸入溶液药代动力学

吸收

妥布霉素吸入溶液含妥布霉素，这是一种阳离子极性分子，不易穿过上皮细胞膜。本品为口服吸入专用制剂，吸入后妥布霉素的全身暴露量主要来自于递送至肺部的药物经肺吸收，而经口服途径给药时无明显吸收。

血清浓度

囊性纤维化患者单次吸入妥布霉素吸入溶液112毫克（4粒×28毫克）后，妥布霉素的血药浓度峰值（Cmax）为1.02±0.53微克/毫升（均值±标准差），达峰时间（Tmax）中位数为1小时。

相比之下，单次吸入300毫克妥布霉素（TOBI）后，Cmax为1.04±0.58微克/毫升，Tmax中位数为1小时；全身暴露量（AUC0-12）相近：妥布霉素吸入溶液112毫克组为4.6±2.0微克・小时/毫升，300毫克妥布霉素组为4.8±2.5微克・小时/毫升。

妥布霉素吸入溶液112毫克每日两次、连续4周给药周期结束时，给药后1小时的妥布霉素最大血清浓度为1.48±0.69微克/毫升至1.99±0.59微克/毫升（均值±标准差）。

痰液浓度

囊性纤维化患者单次吸入妥布霉素吸入溶液112毫克（4粒×28毫克）后，妥布霉素的痰液Cmax为1048±1080微克/克（均值±标准差）；相比之下，单次吸入300毫克妥布霉素后，痰液Cmax为737±1028微克/克。痰液中妥布霉素的药代动力学参数变异性高于血清。

分布

针对囊性纤维化患者的群体药代动力学分析显示，典型囊性纤维化患者的妥布霉素中央室表观分布容积为85.1升。

妥布霉素与血清蛋白的结合率极低。

代谢

妥布霉素不经过代谢，主要以原形经尿液排泄。

消除

妥布霉素主要通过肾小球滤过原形药物从全身循环中清除，吸入妥布霉素吸入溶液后全身吸收的妥布霉素预计也主要通过肾小球滤过清除。

囊性纤维化患者单次吸入112毫克妥布霉素吸入溶液后，血清中妥布霉素的表观终末半衰期约为3小时，与吸入妥布霉素（TOBI）后的半衰期一致。

针对6-58岁囊性纤维化患者的群体药代动力学分析显示，妥布霉素的表观血清清除率为14.5升/小时，未发现能预测妥布霉素清除率的具有临床意义的协变量。