西他列汀/二甲双胍缓释片(Janumet XR)中文说明书

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)由美国默沙东公司研发，主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的适应症

西他列汀/二甲双胍缓释片作为饮食和运动的辅助手段，适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制：西他列汀/二甲双胍缓释片不应用于1型糖尿病患者。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的用法用量

1、推荐剂量

每日一次随餐口服西他列汀/二甲双胍缓释片，应每日一次同时服用两片。

最大推荐日剂量为西格列汀100mg和盐酸二甲双胍缓释片2000mg。

对于当前未接受二甲双胍治疗的患者，推荐起始剂量为每日一次西格列汀100mg和盐酸二甲双胍缓释片1000mg，建议逐渐增加剂量以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。

对于已接受二甲双胍治疗的患者，起始剂量应提供西格列汀100mg和之前处方的二甲双胍剂量。

对于每日两次服用盐酸二甲双胍速释片850mg或1000mg的患者，西他列汀/二甲双胍缓释片的推荐起始剂量是每日一次同时服用两片西格列汀50mg和盐酸二甲双胍缓释片1000mg的复方片。

请勿分割、压碎或咀嚼西他列汀/二甲双胍缓释片片剂。

2、肾功能不全患者的用药建议

(1)、在开始西他列汀/二甲双胍缓释片(治疗前及此后定期评估肾功能)。

(2)、西他列汀/二甲双胍缓释片禁用于估算肾小球滤过率(eGFR)低于30mL/min/1.73m²的患者。如果患者的eGFR后续降至30mL/min/1.73m²以下，应停用西他列汀/二甲双胍缓释片。

(3)、不推荐在eGFR介于30至45mL/min/1.73m²之间的患者中开始使用西他列汀/二甲双胍缓释片。

(4)、对于正在服用西他列汀/二甲双胍缓释片且eGFR后续降至45mL/min/1.73m²以下的患者，应评估继续治疗的利益风险，并将西格列汀成分的剂量限制在每日一次50mg。

3、碘化造影成像检查时的停药

对于eGFR介于30至60mL/min/1.73m²的患者；有肝脏疾病、酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或将接受动脉内碘化造影剂给药的患者，应在进行碘化造影成像检查时或检查前停用西他列汀/二甲双胍缓释片。

在成像检查后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，重新开始服用西他列汀/二甲双胍缓释片。

4、剂型和规格

西格列汀100mg和盐酸二甲双胍1000mg缓释片为蓝色、双凸椭圆形薄膜衣片，一侧刻有“81”。

西格列汀50mg和盐酸二甲双胍500mg缓释片为浅蓝色、双凸椭圆形薄膜衣片，一侧刻有“78”。

西格列汀50mg和盐酸二甲双胍1000mg缓释片为浅绿色、双凸椭圆形薄膜衣片，一侧刻有“80”。

5、过量用药

如果发生西他列汀/二甲双胍缓释片过量，请联系毒物控制中心。

如果发生过量，采取支持性措施是合理的，例如从胃肠道清除未吸收的物质，进行临床监测（包括获取心电图），并根据患者的临床状况开始支持治疗。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的禁忌症

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)禁用于以下患者：

1、严重肾功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m²）。

2、急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。

3、对西他列汀/二甲双胍缓释片、西格列汀或二甲双胍有严重超敏反应史，例如过敏反应或血管性水肿。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的注意事项

1、乳酸性酸中毒

已有二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的上市后病例报告，包括致死性病例。这些病例起病隐匿，伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，严重酸中毒时可出现体温过低、低血压和难治性缓慢性心律失常。

如果怀疑出现二甲双胍相关性乳酸性酸中毒，应立即在医院环境中采取一般性支持措施，并立即停用西他列汀/二甲双胍缓释片。

对于确诊或高度怀疑乳酸性酸中毒的西他列汀/二甲双胍缓释片治疗患者，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除积聚的二甲双胍（二甲双胍是可透析的，在良好血流动力学条件下清除率可达170mL/min），血液透析常可逆转症状并促进恢复。

应教育患者及其家属关于乳酸性酸中毒的症状，如果出现这些症状，指导他们停用西他列汀/二甲双胍缓释片并向其医疗保健提供者报告。

2、胰腺炎

已有上市后报告，在接受西格列汀（联用或不联用二甲双胍）治疗的患者中出现急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始西他列汀/二甲双胍缓释片治疗后，应密切观察患者是否有胰腺炎的体征和症状。

如果怀疑出现胰腺炎，应立即停用西他列汀/二甲双胍缓释片并开始适当的治疗。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用西他列汀/二甲双胍缓释片时发生胰腺炎的风险是否会增加。

3、心力衰竭

在另外两种DPP-4抑制剂类别成员的心血管结局试验中，观察到二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗与心力衰竭之间存在关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在对有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾功能不全病史的患者）开始治疗前，应考虑西他列汀/二甲双胍缓释片的风险和获益，并在治疗期间观察这些患者是否出现心力衰竭的体征和症状。告知患者心力衰竭的特征性症状，并立即报告此类症状。

如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用西他列汀/二甲双胍缓释片。

4、急性肾功能衰竭

已有上市后报告，在接受西格列汀（联用或不联用二甲双胍）治疗的患者中出现肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭，有时需要透析。在开始西他列汀/二甲双胍缓释片治疗前，及此后至少每年一次，应评估肾功能。对于预期会发生肾功能不全的患者，特别是老年患者，应更频繁地评估肾功能，如果出现肾功能不全的证据，应停用西他列汀/二甲双胍缓释片，西他列汀/二甲双胍缓释片禁用于严重肾功能不全患者。

5、维生素B12缺乏

在为期29周的二甲双胍对照临床试验中，约7%的患者观察到先前正常的血清维生素B12水平下降至正常水平以下。这种下降可能与干扰B12从B12-内因子复合物的吸收有关，可能导致贫血，但在停用二甲双胍或补充维生素B12后似乎能迅速逆转。

某些个体（那些维生素B12或钙摄入或吸收不足者）似乎容易出现维生素B12水平低于正常的情况。对服用西他列汀/二甲双胍缓释片的患者，应每年测量一次血液学参数，每2至3年测量一次维生素B12，并处理任何异常情况。

6、与胰岛素或胰岛素促泌剂合用时的低血糖

当西他列汀/二甲双胍缓释片与胰岛素和/或胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）联合使用时，可能会增加低血糖风险。当与西他列汀/二甲双胍缓释片联合使用时，可能需要降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以最小化低血糖风险。

7、超敏反应

已有上市后报告，在接受西他列汀/二甲双胍缓释片成分之一西格列汀治疗的患者中出现严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤病症，包括Stevens-Johnson综合征。

这些反应的发生时间在开始西格列汀治疗后的前3个月内，有些报告发生在首次给药后。如果怀疑发生超敏反应，应停用西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)，评估导致该事件的其他潜在原因，并开始糖尿病的替代治疗。

8、严重和致残性关节痛

已有上市后报告，在接受DPP-4抑制剂治疗的患者中出现严重和致残性关节痛。从开始药物治疗到出现症状的时间从一天到数年不等。患者在停药后症状得到缓解。一部分患者在重新使用相同药物或另一种DPP-4抑制剂时症状复发。考虑DPP-4抑制剂可能是严重关节痛的原因，并在适当时停药。

9、大疱性类天疱疮

已有DPP-4抑制剂使用导致需要住院治疗的大疱性类天疱疮的上市后病例报告。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂后康复。

告知患者在接受西他列汀/二甲双胍缓释片期间若出现水疱或糜烂应报告，如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用西他列汀/二甲双胍缓释片，并考虑转诊至皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的不良反应

常见不良反应主要包括腹泻、恶心、呕吐、上呼吸道感染、头痛。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的药物相互作用

1、碳酸酐酶抑制剂

碳酸酐酶抑制剂经常引起血清碳酸氢盐降低并诱发非阴离子间隙的高氯代代谢性酸中毒。这些药物与西他列汀/二甲双胍缓释片同时使用可能会增加乳酸性酸中毒的风险，考虑对这些患者进行更频繁的监测。示例：托吡酯、唑尼沙胺、乙酰唑胺或双氯非那胺。

2、降低二甲双胍清除率的药物

同时使用干扰肾脏常见肾小管转运系统的药物可能会增加二甲双胍的全身暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险，考虑与西他列汀/二甲双胍缓释片同时使用的获益和风险。示例：雷诺嗪、凡德他尼、多替拉韦和西咪替丁。

3、胰岛素促泌剂或胰岛素

西他列汀/二甲双胍缓释片与胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素同时使用可能增加低血糖风险，接受胰岛素促泌剂或胰岛素治疗的患者可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量。

4、影响血糖控制的药物

某些药物容易导致高血糖，并可能导致血糖控制失控。干预：当向接受西他列汀/二甲双胍缓释片的患者给予此类药物时，应密切观察患者是否失去血糖控制。当从接受西他列汀/二甲双胍缓释片的患者中停用此类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的特殊人群用药

1、妊娠

关于西他列汀/二甲双胍缓释片在孕妇中使用的现有有限数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。已发表的关于妊娠期使用二甲双胍的研究并未报告其与重大出生缺陷或流产风险存在明确关联。

妊娠期糖尿病控制不佳会增加母亲发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关发病率的风险。

2、哺乳期

尚无关于西他列汀/二甲双胍缓释片是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量影响的信息。有限的已发表研究报告二甲双胍存在于人乳中。尚无接触二甲双胍的母乳喂养婴儿出现不良反应的报告，尚无关于二甲双胍对乳汁产量影响的信息。

西格列汀存在于大鼠乳汁中，因此可能存在于人乳中，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对西他列汀/二甲双胍缓释片的临床需求以及西他列汀/二甲双胍缓释片或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、有生育潜力的女性

与绝经前女性讨论意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致一些无排卵女性恢复排卵。

4、儿科使用

西他列汀/二甲双胍缓释片在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的发生率更高，以及乳酸性酸中毒风险更高。应更频繁地评估老年患者的肾功能。

6、肾功能不全

如果eGFR降至45mL/min/1.73m²以下，西格列汀成分的剂量应限制在每日一次50mg。西他列汀/二甲双胍缓释片禁用于严重肾功能不全、eGFR低于30mL/min/1.73m²的患者。

7、肝功能不全

肝功能不全患者使用二甲双胍与一些乳酸性酸中毒病例相关，不推荐肝功能不全患者使用西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的作用机制

西他列汀/二甲双胍缓释片结合了两种具有互补作用机制的降血糖药物，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制：西格列汀，一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，和二甲双胍缓释片，一种双胍类药物。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的药代动力学

1、吸收

每日一次服用西他列汀/二甲双胍缓释片后，稳态下西格列汀和二甲双胍的中位Tmax值分别约为给药后3小时和8小时。单次服用后，西格列汀和二甲双胍的中位Tmax值分别为给药后3小时和3.5小时。

2、分布

在健康成年受试者中，每日一次随晚餐服用两片西他列汀/二甲双胍缓释片50mg/1000mg片剂，连续7天后，西格列汀和二甲双胍分别在第4天和第5天达到稳态。

3、消除

(1)、西格列汀：约79%的西格列汀以原形随尿液排泄，代谢是次要的消除途径。口服100mg剂量后，西格列汀的表观终末半衰期约为12.4小时，肾清除率约为350mL/min。

(2)、二甲双胍：口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞团可能是一个分布隔室。

4、代谢

(1)、西格列汀：服用放射性标记碳14的西格列汀口服剂量后，约16%的放射性以西格列汀代谢物的形式排泄。检测到六种痕量代谢物，预计它们不会对西格列汀的血浆DPP-4抑制活性有贡献。体外研究表明，负责西格列汀有限代谢的主要酶是CYP3A4，CYP2C8也有贡献。

(2)、二甲双胍：在正常受试者中进行的静脉单剂量研究表明，二甲双胍以原形随尿液排泄，不经肝脏代谢（在人体中未发现代谢物）或胆汁排泄。尚未进行二甲双胍缓释片的代谢研究。

5、排泄

(1)、西格列汀：向健康受试者给予放射性标记碳14的西格列汀口服剂量后，约100%的给药放射性在一周内随粪便（13%）或尿液（87%）消除。

(2)、二甲双胍：二甲双胍的消除主要通过肾脏排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，这表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)的特殊人群药代动力学

1、肾功能不全患者

尚未进行在肾功能不全患者中服用西他列汀/二甲双胍缓释片后表征西格列汀和二甲双胍药代动力学的研究。

2、肝功能不全患者

尚未进行在肝功能不全患者中服用西他列汀/二甲双胍缓释片后表征西格列汀和二甲双胍药代动力学的研究。

西他列汀/二甲双胍缓释片(JanumetXR)储存

西他列汀/二甲双胍缓释片在20°C°F-25°C（68-77°F）下贮存，允许在15°C-30°C（59°F-86°F）之间偏移，在干燥处保存，瓶盖拧紧。当包装容器分装时，请分装到符合美国药典标准的密封防潮容器中。