那他珠单抗(Natalizumab)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

那他珠单抗(Natalizumab)最初由Biogen(与Elan合作)研发，并于2004年获美国FDA加快审批批准上市。

那他珠单抗(Natalizumab)适应症

1、多发性硬化症（MS）

那他珠单抗被指定作为单药治疗，用于成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。那他珠单抗会增加进行性多灶性白质脑病（PML）的风险。在开始和继续那他珠单抗治疗时，医生应考虑那他珠单抗的预期获益是否足以抵消此风险。

2、克罗恩病（CD）

那他珠单抗被指定用于诱导和维持具有炎症证据的中度至重度活动性克罗恩病成人患者的临床应答和缓解，这些患者对常规CD疗法和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂反应不足或无法耐受。那他珠单抗不应与免疫抑制剂（例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α抑制剂联合使用。

那他珠单抗(Natalizumab)用法用量

1、多发性硬化症（MS）

只有注册参与MSTOUCH处方项目的处方医生才能为多发性硬化症开具那他珠单抗。那他珠单抗用于多发性硬化症的推荐剂量为每四周一次300毫克，静脉输注一小时。

2、克罗恩病（CD）

那他珠单抗用于克罗恩病的推荐剂量为每四周一次300毫克，静脉输注一小时。那他珠单抗不应与concomitant免疫抑制剂（例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素或甲氨蝶呤）或concomitantTNF-α抑制剂联合使用。在那他珠单抗治疗期间可以继续使用氨基水杨酸盐。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、停药处理

如果克罗恩病患者在12周的诱导治疗后未体验到治疗获益，应停用那他珠单抗。对于在开始那他珠单抗时正在接受慢性口服皮质类固醇治疗的克罗恩病患者，应在出现那他珠单抗治疗获益后立即开始逐步减少类固醇剂量。

如果克罗恩病患者在开始那他珠单抗后六个月内无法停用口服皮质类固醇，应停用那他珠单抗。除了最初的六个月减量期外，对于需要额外使用类固醇超过日历年中的三个月来控制其克罗恩病的患者，处方医生应考虑停用那他珠单抗。

4、稀释说明

制备用于静脉输注的那他珠单抗溶液时需采用无菌技术。每个小瓶仅供单次使用。丢弃任何未使用的部分。

那他珠单抗是一种无色、透明至轻微乳光的溶液。在稀释和给药前，应检查那他珠单抗小瓶是否有微粒物质和变色。如果观察到可见微粒和/或小瓶中的液体变色，则不得使用该小瓶。

制备稀释溶液时，使用无菌针头和注射器从小瓶中抽取15mL那他珠单抗。将那他珠单抗注入100mL的0.9%氯化钠注射液（USP）中。不得使用其他静脉稀释剂来制备那他珠单抗稀释溶液。

轻轻颠倒那他珠单抗稀释溶液以完全混合，不要摇晃，给药前目视检查溶液是否有微粒物质，最终剂量的稀释溶液浓度为2.6mg/mL。

5、给药说明

在约一小时内（输注速率约为每分钟5毫克）将那他珠单抗300mg在100mL0.9%氯化钠注射液（USP）中输注完毕。不要以静脉推注或快速注射的方式给予那他珠单抗。输注完成后，用0.9%氯化钠注射液（USP）冲洗管路。

在所有输注过程中观察患者。一旦观察到任何与超敏反应类型相符的体征或症状，立即停止输注。

输注后，对于前12次输注，在输注完成后观察患者一小时。对于已接受12次输注且无超敏反应证据的患者，第13次及后续输注后的观察应根据临床判断进行。

尚未评估在给药过程中使用过滤装置的情况。不应将其他药物注入输注装置的侧端口或与那他珠单抗混合。

6、剂型和规格

注射液：300mg/15mL（20mg/mL），无色、透明至轻微乳光的溶液，装于单剂量小瓶中，需在输注前稀释。

那他珠单抗(Natalizumab)禁忌症

1、患有或曾患有进行性多灶性白质脑病（PML）的患者禁用那他珠单抗。

2、对那他珠单抗有超敏反应的患者禁用那他珠单抗。观察到的反应范围从荨麻疹到过敏反应。

那他珠单抗(Natalizumab)注意事项

1、进行性多灶性白质脑病（PML）

进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由JC病毒（JCV）引起的大脑机会性病毒感染，通常仅发生于免疫功能低下的患者，并且通常导致死亡或严重残疾，在接受那他珠单抗治疗的患者中已有发生。

已确定三个已知会增加那他珠单抗治疗患者PML风险的因素：

抗JCV抗体的存在。抗JCV抗体阳性的患者发生PML的风险较高。

较长的治疗持续时间，尤其是超过2年。

既往接受过免疫抑制剂治疗（例如，米托蒽醌、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯）。

在开始和继续那他珠单抗治疗时，应在预期获益的背景下考虑这些因素。

2、疱疹性脑炎和脑膜炎

那他珠单抗会增加由单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒引起的脑炎和脑膜炎的风险。出现症状前接受那他珠单抗治疗的时间从几个月到几年不等。应监测接受那他珠单抗治疗的患者是否有脑膜炎和脑炎的体征和症状。如果发生疱疹性脑炎或脑膜炎，应停用那他珠单抗，并应进行适当的疱疹性脑炎/脑膜炎治疗。

3、急性视网膜坏死

急性视网膜坏死（ARN）是由疱疹病毒家族（例如，水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒）引起的一种暴发性视网膜病毒感染。已观察到接受那他珠单抗治疗的患者发生ARN的风险较高。出现眼部症状（包括视力下降、发红或眼痛）的患者应转诊进行ARN视网膜筛查。

4、肝毒性

在上市后监测中，已有接受那他珠单抗治疗的患者发生具有临床意义的肝损伤（包括需要移植的急性肝衰竭）的报告。肝损伤的体征，包括血清肝酶显著升高和总胆红素升高，最早在首次给药后六天出现；也有报告在多次给药后首次出现肝损伤体征。

在一些患者中，再次用药后肝损伤复发，这证明那他珠单抗导致了损伤。转氨酶升高和胆红素升高并存而无梗阻证据，通常被认为是严重肝损伤的重要预测指标，可能导致部分患者死亡或需要肝移植。

对于出现黄疸或其他显著肝损伤证据（例如，实验室证据）的患者，应停用那他珠单抗。

5、超敏反应/抗体形成

接受那他珠单抗治疗的患者中已发生超敏反应，包括严重的全身性反应（例如，过敏反应），发生率<1%。这些反应通常在输注开始后两小时内发生。与这些反应相关的症状可包括荨麻疹、头晕、发热、皮疹、寒战、瘙痒、恶心、潮红、低血压、呼吸困难和胸痛。通常，这些反应与针对那他珠单抗的抗体有关。

如果发生超敏反应，应停止那他珠单抗给药，并开始适当的治疗。经历过超敏反应的患者不应再次接受那他珠单抗治疗。在MS和CD研究中，与未产生那他珠单抗抗体的患者相比，出现那他珠单抗抗体的患者中超敏反应更为常见。因此，对于发生超敏反应的患者，应考虑存在那他珠单抗抗体的可能性[参见不良反应（6.2）]。

6、免疫抑制/感染

那他珠单抗的免疫系统效应可能增加感染风险。

对于在开始那他珠单抗时正在接受慢性皮质类固醇治疗的克罗恩病患者，应在出现治疗获益后立即开始撤减类固醇。如果患者不能在六个月内停用全身性皮质类固醇，则停用那他珠单抗。

7、实验室检查异常

在临床试验中，观察到那他珠单抗引起循环淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和有核红细胞的增加。观察到的变化在那他珠单抗暴露期间持续存在，但是可逆的，通常在末次给药后16周内恢复到基线水平。未观察到中性粒细胞升高。那他珠单抗引起血红蛋白水平轻度下降（平均下降0.6g/dL），且通常是暂时性的。

8、血液学异常

在上市后监测中，已有使用那他珠单抗导致血小板减少症（包括免疫性血小板减少性紫癜（ITP））的报告。血小板减少症的症状可能包括容易瘀伤、异常出血和瘀点。延迟诊断和治疗血小板减少症可能导致严重和危及生命的后遗症。如果怀疑血小板减少症，应停用那他珠单抗。

已有报告称在子宫内暴露于那他珠单抗的新生儿中出现新生儿血小板减少症和贫血。对于在子宫内暴露于那他珠单抗的新生儿，应进行全血细胞计数（CBC）检查。

9、免疫接种

尚无关于那他珠单抗治疗患者接种疫苗效果的数据。尚无关于那他珠单抗治疗患者使用活疫苗导致感染继发性传播的数据。

那他珠单抗(Natalizumab)不良反应

在多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）研究中，最常见的不良反应（发生率≥10%）是头痛和疲劳。在MS人群中其他常见不良反应（发生率≥10%）包括关节痛、尿路感染、下呼吸道感染、胃肠炎、阴道炎、抑郁、肢体疼痛、腹部不适、非特异性腹泻和皮疹。在CD人群中其他常见不良反应（发生率≥10%）包括上呼吸道感染和恶心。

在MS研究中，导致临床干预（即停用那他珠单抗）的最常见不良反应是荨麻疹（1%）和其他超敏反应（1%）；在CD研究（研究CD1和CD2）中，导致临床干预的最常见不良反应是克罗恩病加重（4.2%）和急性超敏反应（1.5%。

那他珠单抗(Natalizumab)药物相互作用

由于可能增加PML和其他感染的风险，接受那他珠单抗治疗的克罗恩病患者不应同时使用免疫抑制剂（例如，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素或甲氨蝶呤）或TNF-α抑制剂，并且对于那些在开始那他珠单抗治疗时正在接受慢性皮质类固醇治疗的克罗恩病患者，应逐渐减少皮质类固醇的用量。

不应使用那他珠单抗治疗正在接受慢性免疫抑制或免疫调节治疗的多发性硬化症患者。

那他珠单抗(Natalizumab)特殊人群用药

1、妊娠

尚无关于使用那他珠单抗的孕妇发生主要出生缺陷、流产或其他不良母体结局风险的充分数据。已有报告不良胎儿结局包括新生儿血小板减少症和贫血（参见临床考虑）。

2、哺乳期

那他珠单抗已在人乳中检测到，尚无关于这种暴露对母乳喂养婴儿影响的数据，也无关于该药物对乳汁产生影响的数据。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对那他珠单抗的临床需求以及那他珠单抗或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿科使用

尚未确定那他珠单抗在18岁以下多发性硬化症或克罗恩病儿科患者中的安全性和有效性。那他珠单抗不适用于儿科患者。

4、老年用药

那他珠单抗的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。

那他珠单抗(Natalizumab)作用机制

那他珠单抗与除中性粒细胞外所有白细胞表面表达的α4β1和α4β7整合素的α4亚基结合，并抑制白细胞α4介导的与其对应受体（s）的粘附。α4整合素家族的受体包括在活化血管内皮上表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），以及存在于胃肠道血管内皮细胞上的粘膜地址素细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）。

破坏这些分子相互作用可防止白细胞穿过内皮进入发炎的实质组织。

在体外，抗α4-整合素抗体也阻断α4介导的细胞与配体（如骨桥蛋白和纤连蛋白的一个选择性剪接结构域，连接片段-1（CS-1））的结合。

在体内，那他珠单抗可能进一步抑制表达α4的白细胞与其在细胞外基质和实质细胞上的配体（s）的相互作用，从而抑制活化免疫细胞的进一步募集和炎症活性。

那他珠单抗在多发性硬化症和克罗恩病中发挥作用的具体机制尚未完全明确。

那他珠单抗(Natalizumab)药代动力学

1、多发性硬化症（MS）患者

在MS患者中，重复静脉给予300mg剂量的那他珠单抗后，平均±标准差（SD）最大观察血清浓度为110±52mcg/mL。平均稳态谷浓度范围为23mcg/mL至29mcg/mL。观察到达到稳态的时间大约在每四周给药一次后的24周。那他珠单抗的平均±SD半衰期、分布容积和清除率分别为11±4天、5.7±1.9L和16±5mL/小时。

在一项群体药代动力学研究（n=2195）中研究了体重、年龄、性别和抗那他珠单抗抗体存在等协变量对那他珠单抗药代动力学的影响。那他珠单抗的清除率随体重增加而增加，但增加程度小于比例关系，体重增加43%导致清除率增加32%。持久性抗那他珠单抗抗体的存在使那他珠单抗清除率增加约3倍。

2、克罗恩病（CD）患者

在CD患者中，重复静脉给予300mg剂量的那他珠单抗后，平均±SD最大观察血清浓度为101±34mcg/mL。平均±SD平均稳态谷浓度为10±9mcg/mL。估计达到稳态的时间大约在每四周给药一次后的16至24周。那他珠单抗的平均±SD半衰期、分布容积和清除率分别为10±7天、5.2±2.8L和22±22mL/小时。

在一项群体药代动力学分析（n=1156）中研究了总体重、年龄、性别、种族、选定的血液学和血清化学指标、合并用药（英夫利昔单抗、免疫抑制剂或类固醇）以及抗那他珠单抗抗体存在的影响。观察到抗那他珠单抗抗体的存在会增加那他珠单抗的清除率。

尚未研究那他珠单抗在肾功能或肝功能不全患者中的药代动力学。

那他珠单抗(Natalizumab)储存

那他珠单抗单剂量小瓶必须在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏。请勿使用超过包装盒和小瓶标签上印有的有效期。请勿摇晃或冷冻。避光保存。

储存稀释后的那他珠单抗溶液应冷藏于2°C至8°C（36°F至46°F）。

温馨提示

1、在开始那他珠单抗前以及每次那他珠单抗输注前阅读用药指南。

2、如出现任何持续数天的新症状或持续恶化的症状，立即向其处方医生报告。

3、告知其所有医生他们正在接受那他珠单抗治疗。

4、计划在首次输注后三个月、首次输注后六个月、此后每六个月以及停用那他珠单抗后至少六个月去看其处方医生。