Ponesimod的功效与作用？

Ponesimod 是一种鞘氨醇1-磷酸 (S1P) 受体1调节剂，可与S1P受体1高亲和力结合，能够减少外周血中淋巴细胞的数量。临床用于治疗复发型多发性硬化，疗效明显。

Ponesimod的功效作用

Ponesimod (ACT-128800)是一种直接生物利用、快速可逆的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂，对亚型1 (S1P₁受体)具有高度选择性。它通过阻断淋巴器官的淋巴细胞的出口，从而限制autoreactive细胞进入中枢神经系统。与芬戈莫德不同，ponesimod不需要对首剂用药进行监测，这得益于14日的递增方案，该方案显著降低了与治疗开始相关的心脏动力学效应的发生率。

optimal 3期试验的结果表明，在疾病活动标志物方面，ponesimod优于特立氟米特，且无意外的安全性问题。此外，药物消除停药1周内，允许可逆性的影响。Ponesimod最近在美国和欧盟批准用于治疗复发的多发性硬化形式。

多发性硬化的临床数据显示，ponesimod具有剂量依赖性的治疗效果，并将20mg定义为每日剂量，具有理想的疗效，并且可接受的安全性和耐受性。

II期临床数据也显示了ponesimod对银屑病的治疗效果。这些发现增加了对银屑病发病机制的理解，并提示了S1P1R调节在各种免疫介导疾病治疗中的临床效用。循序渐进的剂量滴定方案被发现的与启动相关的心脏影响降到最低ponesimod治疗。S1P1R的选择性、药理作用起效快且可逆性，以及优化的滴定方案，区分ponesimod和fingolimod，可能会带来更好的安全性和耐受性。

治疗效果

一项试验评价了口服选择性S1P1受体调节剂ponesimod治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)患者的疗效和安全性。464例患者随机接受每日一次口服10mg、20mg或40mg ponesimod或安慰剂治疗24周。从研究药物开始后第12-24周，每4周记录每例患者新发T1钆增强(T1 Gd+)病灶的累积数量。

结果:ponesimod10 mg组在12-24周时新发T1 Gd+病灶的平均累积数量显著低于对照组、20mg 和40mg组与安慰剂组(6.2)比较。40mg ponesimod组的平均ARR低于安慰剂组，最大降幅为52%。时间首次确认新增ponesimod复发与安慰剂相比。

在ponesimod组和安慰剂组中，发生≥1起治疗中出现的不良事件(ae)的患者比例相似。与安慰剂组相比，ponesimod组中发生率较高的常见不良反应为焦虑、头晕、呼吸困难、丙氨酸转氨酶升高、流感、失眠和外周水肿。

结论：ponesimod10、20、40 mg每日1次给药可显著减少新发T1 Gd+病灶数量，并对临床终点产生有益影响。

药代动力学

Ponesimod与长半衰期/慢消除fingolimod ponesimod是消除停药1周内迅速及其药理作用是可逆的。在各种临床1期研究中，ponesimod表现出一致的药代动力学:吸收峰时间相对较快(约2.5 h)，消除半衰期约为30h，并有一定程度的蓄积(2-2.6倍)。Ponesimod经过广泛代谢，两种主要代谢物为ACT-204426和ACT-338375。

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